溶栓rtpa一支 重组人安排纤溶酶原激活物联合尿激酶医治急性脑梗死的作用剖析
李莹等
[摘要] 意图 评论重组人安排纤溶酶原激活物（rtPA）联合尿激酶静脉溶栓医治发病6 h内的急性脑梗死的有用性及安全性。 办法 回忆性搜集本院2005年11月～2012年12月一切承受静脉溶栓医治的患者，共归入129例患者，依据用药史分为rtPA组（63例）及rtPA联合尿激酶组（66例），记载患者的一般临床材料及发病到用药时刻；基线及用药7、30、90 d的美国国立卫生院卒中评分（NIHSS）、Barthel指数（BI）；溶栓后的出血率及逝世率。 成果 两组患者静脉溶栓后各随访时刻点NIHSS及BI均较医治前改进，差异有统计学含义（P<0.05）；随访90 d，rtPA组与rtPA加尿激酶组比较，NIHSS改进略显着，但两组间差异无统计学含义（P>0.05）。两组间在安全性和有用性上差异无统计学含义（P>0.05）。 定论 发病6 h内无禁忌证的急性脑梗死患者rtPA联合尿激酶静脉溶栓的效果和安全性与rtPA静脉溶栓无显著性差异。
[关键词] 急性脑梗死；静脉溶栓；重组人安排纤溶酶原激活物；尿激酶；时刻窗
[中图分类号] R971 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2015）01（b）-0076-04
The effect of recombinant tissue plasminogen combined with urokinaseon in treatment of acute cerebral infarction
LI Ying CHEN Hui LIU Nan HUANG Yong-hua▲
Department of Neurology，Military General Hospital of Beijing City，Beijing 100700，China
[Abstract] Objective To investigate the effect and safety of recombinant tissue plasminogen （rtPA） combined with urokinaseon in treatment of acute cerebral infarction. Methods 129 patients who received thrombolytic therapy in our hospital from November 2005 to December 2012 were selected，and were divided into rtPA group （63 cases） and rtPA combined with urokinaseon group （66 cases）.The demographic data，onset-to-needle time and baseline clinical characteristics （symptoms，medical history，blood pressure，blood glucose，blood lipids，National Institutes of Health Stroke Scale （NIHSS） score，Barthel index （BI） were recorded at baseline.The NIHSS and BI were recorded at 7 days，30 days and 90 days after thrombolysis.The mortality rate and theincidences of intracerebral and other hemorrhages were recorded. Results After intravenous thrombolysis each follow-up time point，NIHSS and BI of two groups was improved than that before treatment，the difference was significant （P<0.05）；Follow-up for 90 days，the improvement of NIHSS in rtPA group was better than that of rtPA combined with urokinase group，but there was no significant difference （P>0.05）.There was no significant difference on the safety and efficacy between the two groups （P>0.05）. Conclusion For patients with acute cerebral infarction and no contraindications onset within 6 hours，the efficacy and safety of rtPA combined with urokinase is similar to urokinase thrombolytic.
[Key words] Acute cerebral infarction；Thrombolysis；Recombinant tissue plasminogen；Urokinase；Time window
脑卒中是我国现在致死率和致残率最高的疾病[1]，高血压、糖尿病、高脂血症是脑卒中的常见风险要素[2-4]。大规模研讨显现，操控血压、抗血小板和降脂医治关于防备脑梗死有用[5]。抗凝医治可用于阻挠脑卒中急性期血栓发展，但其有用性和安全性仍需进一步验证。现在，静脉溶栓和动脉溶栓仍是脑梗死急性期内科医治仅有被证明有用的手法[6]。静脉打针重组人安排纤溶酶原激活物（recombinant tissue plasminogen，rtPA）医治急性脑梗死已取得美国、欧洲以及我国食品与药品管理部门（the Food and Drug Administration，FDA）赞同。急性脑梗死静脉溶栓医治能有用改进神经功用预后，削减因神经功用残缺而带来的残疾[7-8]。可是，静脉溶栓医治在临床的使用仍因种种原因而受限，例如溶栓医治均要求有严厉的时刻窗、溶栓后脑出血的风险、高龄患者的溶栓问题、溶栓医治的费用问题等。
尿激酶是第一代溶栓药，没有溶栓医治的纤维蛋白特异性，不只能够溶解血栓还能削减血液中的纤维蛋白原、凝血因子及von Willebrand因子水平。美国及欧洲已不再赞同尿激酶用于静脉溶栓，不过，它仍是动脉溶栓时的首选药物；在我国，急性缺血性脑卒中诊治攻略中仍明确指出尿激酶能够用于脑梗死急性期静脉溶栓医治[9]。为了解急性脑梗死患者使用rtPA联合尿激酶静脉溶栓的有用性和安全性，本文回忆性剖析本院承受静脉溶栓的急性脑梗死患者，比较rtPA联合尿激酶静脉溶栓与单用rtPA静脉溶栓的有用性及安全性。
1 材料与办法
1.1 病例挑选
回忆性归入2005年11月～2012年12月在本院神经内科住院的急性脑梗死、承受静脉溶栓医治的患者，一切患者均契合我国脑卒中攻略中急性脑梗死溶栓医治的归入规范和扫除规范，详细如下。
1.1.1 归入规范 ①临床症状契合急性脑梗死；②年纪18～80岁；③美国国立卫生院脑卒中评分（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）在3～25分；④头颅CT扫除颅内出血且无前期大面积脑梗死印象学改动；⑤签署了静脉溶栓医治知情赞同书。
1.1.2 扫除规范 ①凝血功用障碍或出血倾向；②既往颅内出血病史，包含蛛网膜下腔出血；③近3个月有头颅外伤史；④曩昔3个月内有脑卒中或心肌梗死病史；⑤近3周内有胃肠道或泌尿系统出血；⑥近2周内进行过外科大手术；⑦近1周内有不易压榨止血部位的动脉穿刺；⑧收缩压>180 mm Hg，舒张压>100 mm Hg，在血压操控后可进行静脉溶栓；⑨严峻的肝肾功用衰竭（转氨酶、尿素氮、肌酐比正常高限升高3倍以上）；⑩体检发现活动性出血或外伤（如骨折）的依据；■口服抗凝药物，且INR>1.5或48 h内承受过肝素医治；■血小板计数<100×109/L。
1.2 材料搜集
本研讨共归入129例急性脑梗死患者，其间男性89例，女人40例；63例承受rtPA静脉溶栓，66例承受rtPA加尿激酶静脉溶栓医治，两组患者的性别，发病年纪，入院时血压、血糖、血脂，既往史和均匀发病到用药时刻差异无统计学含义（表1）。记载一切患者的病史，包含：一般人口学材料；基线临床特征（入院时的症状、既往史、入院时的血压、血糖、血脂、NIHSS和Barthel指数（Barthel index，BI）；记载一切与静脉溶栓医治有关的数据，包含：发病到静脉溶栓时刻，随同用药，用药后7、30、90 d的NIHSS及BI，溶栓后24 h内颅内出血或1周内任何部位的出血，静脉溶栓后90 d的逝世率等；溶栓前的预备包含头颅CT平扫、血常规、凝血功用；其他脑梗死相关风险要素的查看包含十二导联心电图、经颅多普勒（transcranial ultrasonography，TCD）、颈动脉超声、头颅MRI及脑动脉血管MRA。
高血压界说为全天任何时刻点安静歇息5 min后血压>140/90 mm Hg或有高血压药物用药史。糖尿病界说为空腹血糖≥6.1 mmol/L或恣意时刻点血糖≥11.1 mmol/L，或正在服用降血糖药物。高脂血症界说为空腹总胆固醇水平>5.6 mmol/L，或低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平>2.7 mmol/L，或血清三酰甘油水平>1.7 mmol/L或需求服用降血脂药物。
1.3 医治办法
一切契合急性脑梗死静脉溶栓规范无静脉溶栓禁忌证、且赞同承受静脉溶栓医治并签署了静脉溶栓知情赞同书的急性脑梗死患者均承受0.9 mg/kg rtPA或20 mg rtPA加500 000 IU尿激酶溶栓医治。给药办法：5 mg rtPA在1 min内作为团剂打针，其他的rtPA或尿激酶在随后的1 h内打针结束。
1.4 有用性及安全性评价
一切患者均经有经历的神经内科医生在入院其时，用药后24 h，用药后7、30、90 d进行NIHSS及BI评分。NIHSS评分下降≥2分、BI评分改进≥10分记为医治有用。以90 d内患者逝世率、溶栓后24 h颅内出血或7 d内全身任何部位较严峻的出血为安全性评价目标。
1.5 统计学剖析
选用SPSS 16.0统计学软件进行数据剖析，计量材料以x±s标明，选用独立样本t查验，计数材料用率（%）标明，选用χ2查验，以P<0.05为差异有统计学含义。
2 成果
两组患者静脉溶栓后各随访时刻点NIHSS及BI均较医治前改进，差异有统计学含义（P<0.05）。随访90 d，rtPA组与rtPA加尿激酶组比较，NIHSS改进略显着，但两组间差异无统计学含义（P>0.05）（表2）。
本研讨中，两组各有3例患者逝世，rtPA组中，有1例症状性脑出血，无颅外任何部位出血；rtPA加尿激酶组有4例颅外出血，但无颅内出血。标明急性脑梗死患者进行rtPA或rtPA加尿激酶静脉溶栓均安全有用，两组间在安全性和有用性上差异无统计学含义（P>0.05）。
3 评论
1996年起，美国FDA开端赞同rtPA用于急性脑梗死静脉溶栓医治，尔后，许多国家与区域，包含我国均认可并采用了本医治办法。急性脑梗死患者在症状发生后3 h熟行静脉或动脉溶栓能够从医治中获益。近些年也有研讨证明，脑梗死症状呈现后4.5 h或6 h熟行rtPA静脉溶栓医治依然有用，脑梗死发病后4.5 h熟行rtPA静脉溶栓医治有很好的有用性和安全性[10-11]。还有研讨证明，即便在80岁以上急性脑梗死患者中行rtPA静脉溶栓仍有很好的有用性和安全性[12]。到现在为止，溶栓医治（包含静脉溶栓与动脉溶栓）仍是脑梗死急性期仅有有用的医治手法[13]。可是，rtPA静脉溶栓受许多要素影响[14]，有研讨显现，急性缺血性脑卒中患者基线时较高的NIHSS评分和较高的体温与溶栓后90 d逝世独立相关；患者NIHSS评分每添加1分，溶栓后逝世可能性就添加1.48倍；体温每升高1℃溶栓后逝世添加4.6倍。血氧饱和度低下也添加了溶栓后的逝世率[15]。并且，因为rtPA静脉溶栓要求严厉的时刻窗，且医治费用较贵重，使得本医治在临床使用有所受限，现在，rtPA在我国的使用尚不遍及，据统计，发病3 h内抵达医院，契合静脉溶栓规范的急性脑梗死患者rtPA的使用率仅为1.9%。因而寻觅更多脑梗死急性期静脉溶栓的有用办法关于脑梗死患者的预后及日子质量极为重要。
尿激酶是第一代溶栓药物，价格远低于rtPA，虽然在美国已不再赞同尿激酶用于急性脑梗死静脉溶栓，但它仍可用于急性脑梗死动脉溶栓医治，并且在我国，急性缺血性脑卒中诊治攻略仍将尿激酶做为一线溶栓药物[16]。有研讨发现，急性脑梗死用尿激酶原行动脉溶栓医治能够使阻塞的血管取得66%的再通率，远高于未行溶栓医治的对照组，3个月后神经功用损害改进的更显着。用rtPA静脉溶栓后继用尿激酶动脉溶栓能取得更多的血管再通率[17]。MELT研讨显现[18]，急性脑梗死患者动脉内给予120 000 IU尿激酶作为团剂打针，之后在脑梗死发病6 h给予总量600 000 IU尿激酶，74%的患者血管再通或部分再通；尿激酶组比对照组预后杰出的病例更多；3个月随访时显现尿激酶组与对照组比较整体逝世率及颅内出血率无显着差异。使用rtPA静脉溶栓后临床症状无改进的患者继续给予尿激酶动脉溶栓仍能从溶栓医治中获益[19]。
为使更多的脑梗死患者从溶栓医治中获益，本研讨比较了rtPA联合尿激酶静脉溶栓与单用rtPA静脉溶栓医治的有用性和安全性。成果显现，急性脑梗死患者从两组医治中均可获益，两组医治的有用性与安全性差异无统计学含义。
NIHSS提示神经功用损害的程度，NIHSS下降反映神经功用改进。本研讨中，两组医治后NIHSS均下降，在3个月随访时，rtPA组下降了均匀8.03分，而rtPA加尿激酶组下降了7.26分，提示神经功用均有显着改进，两组间比较差异无统计学含义。BI能够评价患者预后和日常日子能力，BI得分赿高，提示预后赿好。本研讨中，大部分患者在3个月随访时BI评分到达80～100分，提示患者日常日子能力根本不受影响，通过溶栓医治的患者残疾率更低。入组时，rtPA加尿激酶组的年纪比rtPA组年纪略大，虽然无统计学差异，也提示在年纪较大人群中本医治办法仍是安全的。
本研讨的新意在于，使用了20 mg rtPA后继续静脉给予500 000 IU尿激酶医治，因为尿激酶除具有溶栓效果外，还能够下降血液中的纤维蛋白原及凝血因子水平，能够使rtPA的溶栓效果愈加继续，避免溶栓往后再次呈现高凝状况，避免脑卒中再发。
在调整了年纪、性别、入院时的血压、血糖、既往史、基线NIHSS和BI之后，两组患者均预后杰出，两组间差异无统计学含义。rtPA加尿激酶组患者的发病到医治的时刻比rtPA组略长，提示在脑梗死发病3～6 h使用rtPA加尿激酶静脉溶栓医治仍是安全、有用的。关于过了4.5 h rtPA静脉溶栓时刻窗的患者，rtPA加尿激酶静脉溶栓愈加契合我国攻略的准则，有可能是使患者更多获益的杰出挑选。脑梗死往往给患者及其家庭带来很大的日子及经济负担，尿激酶溶栓费用比rtPA低许多，使用rtPA加尿激酶静脉溶栓，能够削减患者的医治费用，有可能使更多患者有时机承受本医治，并从中获益。
4 小结
我国患者中，关于发病6 h内的急性脑梗死患者，rtPA联合尿激酶静脉溶栓医治急性脑梗死安全有用，可使更多急性脑梗死患者从本医治中获益。
[参考文献]
[1] 中华医学会神经病学分会脑血管病学组缺血性脑卒中二级防备攻略编撰组.我国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发生二级防备攻略2010[J].中华神经科杂志，2010，43（2）：1-7.
[2] Gezmu T，Schneider D，Demissie K，et al.Risk factors for acute stroke among South Asians compared to other Racial/Ethnic Groups[J].PLoS One，2014，9（9）：e108901.
[3] 裘丽红，韩重生，苏建，等.晚年缺血性脑血管病患者的临床特色剖析[J].中华晚年心脑血管病杂志，2014，16（6）：613-616.
[4] 陈旭，鲁晓华，马晓波，等.183例急性脑梗死与脑血管病风险要素联系剖析[J].中西医结合心脑血管病杂志，2012，10（3）：296-298.
[5] Wang LY，Xu J，Wang YL，et al.Effects of poststroke hypertension and hyperglycemia on functional outcomes in stroke patients without history of hypertension or diabetes[J].CNS Neurosci Ther，2012，18（11）：942-944.
[6] Gumbinger C，Reuter B，Stock C，et al.Time to treatment with recombinant tissue plasminogen activator and outcome of stroke in clinical practice：retrospective analysis of hospital quality assurance data with comparison with results from randomised clinical trials[J].BMJ，2014，348：g3429.
[7] A Dharmasaroja P，Muengtaweepongsa S，Pattaraarchachai J，et al.Stroke outcomes in Thai elderly patients treated with and without intravenous thrombolysis[J].Neurol Int，2013， 5（3）：e15.
[8] 李欣，李雯，刘凌云.依达拉奉联合rt-PA超时刻窗静脉溶栓医治急性脑梗死的效果[J].我国晚年学杂志，2013， 33（14）：3287-3288.
[9] 中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治攻略编撰组.我国急性缺血性脑卒中诊治攻略2010[J].我国全科医学，2012，14（12B）：4013-4017.
[10] Asplund K，Glader EL，Norrving B，et al.Effects of extending the time window of thrombolysis to 4.5 hours：observations in the Swedish stroke register （riks-stroke）[J].Stroke，2011，42（9）：2492-2497.
[11] Pan Y，Chen Q，Zhao X，et al.Cost-Effectiveness of Thrombolysis within 4.5 hours of acute ischemic stroke in China[J].PLoS One，2014，9（10）：e110525.
[12] Matsuo R，Kamouchi M，Fukuda H，et al.Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for ischemic stroke patients over 80 years old：the fukuoka stroke registry[J].PLoS One，2014，9（10）：e110444.
[13] 卢晓喆，黄延焱.急性缺血性脑卒中溶栓医治[J].中华晚年心脑血管病杂志，2014，16（11）：1230-1232.
[14] 邱彩霞，汤海燕，王庄.影响rtPA静脉溶栓医治脑梗死效果的要素剖析[J].浙江医学，2014，36（13）：1150-1152.
[15] 林念童.急性缺血性脑卒中阿替普酶溶栓预后影响要素临床研讨[J].广州：南边医科大学，2012.
[16] 李宁.急性脑梗死前期尿激酶静脉溶栓的医治领会[J].皖南医学院学报，2013，32（5）：390-392.
[17] Yun JS，Kwak HS，Hwang SB，et al.Endovascular management in patients with acute basilar artery obstruction：low-dose intra-arterial urokinase and mechanical clot disruption[J].Interv Neuroradiol，2011，17（4）：435-441.
[18] Ogawa A，Mori E，Minematsu K，et al.Randomized trial of intraarterial infusion of urokinase within 6 hours of middle cerebral artery stroke：the middle cerebral artery embolism local fibrinolytic intervention trial （MELT） Japan[J].Stroke，2007，38（10）：2633-2639.
[19] Lee LH，Chryssidis S，Jannes J.Rescue therapy with local intra-arterial urokinase after poor clinical response with intravenous recombinant tissue plasminogen activator in acute ischaemic stroke[J].Intern Med J，2011，41（7）：570-573.
（收稿日期：2014-11-25 本文修改：郭静娟）