肺纤维化能活多久 中药防治肺纤维化分子机制研究进展
张苏贤+张天嵩
摘要：肺纤维化病况拖延，属难治性呼吸系统疾病，严峻影响患者日子质量。现代医学药物医治该病效果欠安，且有不良反响。近年来，中医药在肺纤维化动物模型试验研讨中体现出共同优势。本文就近年来中药防治肺纤维化的分子机制研讨进行总述，讨论其效果靶点，为该病临床研讨及医治供给根据。
关键词：肺纤维化；中药；分子机制；总述
DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.02.033
中图分类号：R259.63；R285.5 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2018）02-0137-04
Research Progress in Molecular Mechanism of TCM for Protection and Treatment of Pulmonary Fibrosis
ZHANG Su-xian， ZHANG Tian-song
Central Hospital of Jingan District， Shanghai 200040， China
Abstract： Pulmonary fibrosis is a kind of intractable disease threatening human health in the respiratory system， which heavily affects life quality of patients. The current Western medicine in clinical drug treatment still does not have significant efficacy， with adverse reactions. In recent years， TCM has shown unique advantages in pulmonary fibrosis models of animals experimental study. This article reviewed the research progress in molecular mechanism of TCM for the protection and treatment of pulmonary fibrosis， discussed its action targets， and provide references for the clinical research and treatment of pulmonary fibrosis.
Keywords： pulmonary fibrosis； TCM； molecular mechanism； review
肺纖维化（pulmonary fibrosis，PF）是弥漫性肺间质纤维化的简称，是多种原因所造成的的肺功用进行性、不可逆性下降，其首要的病理特征为肺间质炎症、细胞外基质堆积、成纤维细胞增殖、肺泡上皮继续受损以及肺泡结构紊乱[1]。近年来其发病呈逐年上升趋势，其间特发性肺间质纤维化生存期中位数为2.9年，5年生存率<50%[2]。肺纤维化的发病机制没有清晰，缺少有用的医治手法，且预后较差。现在临床多用糖皮质激素、免疫按捺剂、免疫调节剂、抗氧化剂等药物医治，但临床效果并不显着，且具有必定不良反响。近年来中药在防治肺纤维化方面的研讨取得了必定的展开，为临床医治供给了新的思路，总述如下。
1 肺纤维化分子学发病机制
肺纤维化前期以炎症反响为主，在炎症反响进程中常呈现炎性细胞、免疫效应细胞和其他相关细胞因子。现在研讨首要将这些细胞因子归为促进纤维化构成和按捺纤维化构成2大类。
1.1 促进肺纤维化的细胞因子
在促进纤维化构成中起关键效果的是转化成长因子-β（TGF-β）[3]，由多种炎症细胞组成和排泄，促进胶原蛋白和纤维连接蛋白等细胞外基质的组成，削减细胞外基质的降解，然后加剧肺危害[4]。血小板衍生成长因子（PDGF）、胰岛素成长因子是致纤维化的成长因子，在前期排泄增多，一起发动肺纤维化的进程，构成不可逆性肺危害[5]。结缔安排成长因子（CTGF）是一种成纤维细胞成长趋化因子，其基因可被TGF-β转录激活。在肺纤维化安排中CTGF显着高于正常肺安排[6]。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）经过促进间质细胞的有丝分裂、调控胶原组成和堆积等许多途径影响基质代谢，参加肺纤维化发病[7]。内皮素-1诱导纤维母细胞增殖、变异、缩短和胶原组成，促进纤维化构成[8]。白细胞介素（IL）-17是由细胞亚型- Th17发作的炎症因子，能诱导促纤维化因子TGF-β发作[9]。张慧琴等[10]研讨标明，IL-17和IL-6有或许从炎症危害和纤维化2方面参加了肺纤维化的构成。基质金属蛋白酶（MMPs）和安排型金属蛋白酶按捺剂（TIMP）比例失调可引发肺纤维化。MMPs前期活性增强，破坏了细胞外基质，TIMP-2在纤维化期活性增强，按捺了肺安排正常的修正和胶原降解[11]。低氧诱导因子-1α起着炎症扩大的效果，与炎症因子均参加了肺间质纤维化的发作，并构成恶性循环[12]。在博来霉素致大鼠肺危害中，血管内皮成长因子（VEGF）可促进肺纤维化的构成，其高表达与肺泡Ⅱ型上皮细胞危害直接相关，其受体Flt-1和Flk-1在试验组肺纤维化构成进程中表达量添加[13]。
1.2 按捺肺纤维化的细胞因子
现在研讨较多的是干扰素（IFN）-γ，其与受体结合后，信号传入细胞内，激活细胞核中的转录蛋白STAT1，与TGF-β信号转导发作竞争性按捺，进而削弱TGF-β的效果[14]，还能按捺VEGF的排泄[15]，起到抗纤维化效果。
2 中药医治肺纤维化的分子机制研讨概略endprint
2.1 复方
李水芹等[16]研讨标明，补阳还五汤能按捺肺纤维化大鼠细胞外基质（ECM）的增殖，按捺肺纤维化大鼠血清中纤维化目标的表达，按捺TGF-β/Smad/EPK信号转导通路中的相关细胞因子的过度表达，发挥抗肺纤维化的效果。刘哲等[17]研讨标明，肺纤方（冬虫夏草、生黄芪、红景天、白果、瓜蒌、海蛤壳、炙麻黄、水蛭）大、中剂量均能按捺肺泡炎和纤维化程度、下调VEGF、血管内皮成长因子受体（VEGFR）1、VEGFR2的基因表达水平，按捺血管重生，发挥抗肺纤维化效果。闫玉琴等[18]研讨标明，扶正剔邪搜络方（人参、麦冬、五味子、浙贝母、皂角刺、地龙、水蛭、全蝎）能够前期防备博来霉素所造成的大鼠肺泡炎、肺纤维化的构成，长时间用药还能够推迟其病程的展开，其机制或许与Smad3、Smad4信号低表达及Smad7高表达，进而影响TGF-β通路有关。周语相等[19]在经方升降散（僵蚕、蝉蜕、姜黄、大黄）的基础上加味组成理肺化纤方，发现该方对博来霉素引起的肺纤维化大鼠有必定的防备和医治效果，其效果机制或许与削减和下调TGF-β、Smad3的过度表达有关。此外，理肺化纤方可经过按捺大鼠肺安排CTGF信号转导通路和纤维连接蛋白信号转导通路的表达，起到抗肺纤维化的效果[20]。赵晨宇等[21]试验研讨提示养阴益气合剂（黄芪、党参、北沙参、黄精、玄参等）经过按捺MMP-9和基质TIMP-1蛋白的表达，调控促进胶原的水解，按捺胶原蛋白的堆积，进而按捺肺纤维化。王檀等[22]研讨标明，助阳通痹颗粒在前期阶段阻挠了博来霉素所造成的的肺纤维化大鼠肺安排内MMP-9、MMP-13含量的增多，按捺肺泡距离增厚，推迟肺纤维化进程；晚期阻挠了肺安排内MMP-9含量的增多，及MMP-13含量的下降，按捺肺间质胶原的增多，下降了肺纤维化的危害程度。
2.2 单味药
2.2.1 虎杖
宋康等[23]选用RT-PCR和免疫组化的办法观察到，与模型组比较，虎杖防备组和7天医治组能够下降肺纤维化大鼠肺泡炎期肺安排中TGF-β1基因和蛋白的表达，然后减轻肺纤维化模型大鼠的炎症和纤维化的程度。夏永良等[24]研讨标明，虎杖能够下降肺安排肺泡炎和肺纤维化病理程度，下调肺纤维化大鼠肺泡灌洗液中TNF-α和PDGF水平，前期用虎杖医治博来霉素诱导的肺纤维化大鼠，能够按捺或推迟肺纤维化的发作和展开。
2.2.2 沙参
姚岚等[25]研讨标明，沙参可下调博来霉素致肺纤维化大鼠TGF-β1及TNF-α蛋白的表达，对肺纤维化有必定的医治效果。
2.3 中药提取物
2.3.1 黄芪多糖
李娟等[26]研讨标明，黄芪多糖能够显着减轻大鼠肺纤维化进程，不只下降Ⅱ型细胞因子（IL-4）含量，并且升高Ⅰ型细胞因子（IFN-γ）及TNF-α含量，然后调整Ⅰ型/Ⅱ型细胞因子平衡以及TNF-α表达，起到抗纤维化效果。
2.3.2 姜黄素
肖霞[27]使用Western blot办法研讨标明，肺纤维化大鼠肺安排蛋白中TGF-β1含量显着高于空白组，姜黄素灌胃后肺纤维化大鼠肺安排蛋白中TGF-β1的含量有必定程度的下降，与模型组有显着差异。
2.3.3 銀杏提取物
丁明桥等[28]研讨标明，银杏叶提取物能有用按捺试验性肺纤维化大鼠血清PDGF和TGF-β1的表达，对肺纤维化具有必定的防治效果。熊红等[29]研讨标明，银杏叶提取物在前期肺泡炎阶段有与强的松类似的按捺TNF-α、IL-6排泄的效果，后期银杏叶提取物的按捺效果显着优于强的松组。揣度银杏叶提取物对肺纤维化大鼠肺安排的维护效果，或许与其能下降血清中TNF-α、IL-6等致炎、致纤维化的细胞因子表达水平有关。
2.3.4 三七皂苷
郑洪等[30]研讨标明，三七皂苷可下调肺内TGF-β1及MMP-9表达，起到抗纤维化的效果。全燕[31]在博来霉素诱导肺纤维化大鼠的试验研讨中发现三七总皂苷经过按捺CTGF，削减成纤维细胞增殖、细胞外基质发作、肉芽安排构成和纤维化，还能削减TGF-β1诱导的胶原组成，起到抗纤维化的效果。
2.3.5 柴胡皂苷
郑金旭等[32]研讨标明，柴胡皂苷d能够按捺肺纤维化展开，机制或许与下调VEGF、上调色素上皮衍生因子的表达有关。
2.3.6 川芎嗪
王增欣等[33]研讨川芎嗪对博来霉素所造成的肺间质纤维化大鼠MMP-9表达的影响，选用免疫组化和Western blot办法发现模型组MMP-9表达上调，川芎嗪组表达下降，提示川芎嗪可下降博来霉素所造成的肺纤维化大鼠MMP-9的表达，起到抗肺纤维化的效果。
2.3.7 葛根素
张娟[34]在百草枯中毒致大鼠肺纤维化发病进程的试验研讨中发现，葛根素各剂量组能够下降百草枯中毒大鼠TGF-β1含量，减轻百草枯中毒大鼠肺泡炎性反响，削减胶原堆积，减轻肺纤维化程度。孙渊[35]用葛根素效果于人胚肺成纤维细胞，发现葛根素可按捺肺成纤维细胞的增殖，诱导其凋亡，或许经过下调CTGF的表达来影响肺成纤维细胞的细胞外基质collagen-I的组成，然后起到干涉肺纤维化的效果。
2.3.8 穿心莲内酯
黄成亮等[36]研讨标明，必定剂量穿心莲内酯灌胃可减轻博来霉素致肺纤维化大鼠肺泡炎、削减肺安排中PDGF的表达，然后减轻纤维化程度，且对肝肾无显着毒副效果。
2.3.9 大黄素
李玉花等[37]研讨标明，大黄素中、低剂量组大鼠TGF-β1、Smad3表达削弱，Smad7表达显着增强，标明大黄素的中、低剂量组能够减轻博莱霉素导致的大鼠肺纤维化程度，其效果机制与调控TGF-β1的Smad3/7信号转导蛋白表达有关。endprint
2.3.10 苦参碱
刘涛等[38]研讨标明，高剂量苦参碱可使博来霉素诱导的肺纤维化大鼠肺安排TGF-β1、CTGF表达削减，然后削减ECM的生成，发挥抗肺纤维化的效果。
3 展望
肺纤维化是以细胞外基质过度堆积和肺结构重塑为特征的缓慢肺部疾病，发病机制不清，首要有炎症和免疫机制、氧化-抗氧化失衡、促凝血机制等学说[39]，大多数研讨集中于纤维化的始动因素以及成肌纤维母细胞的增殖分解，从分子调控机制来论述肺纤维化的构成进程[40]，其间细胞因子机制一直是研讨的热门。在肺纤维化进程中起效果的细胞因子首要分为三大类[39]：成长因子，如TGF-β、CTGF、PDGF等；白细胞介素，如IL-4、IL-6、IL-13、IL-17等；炎性因子，如MCP-1、MIP-1α等。
肺纤维化医治较为困难，很多研讨者测验探究中医药办法医治肺纤维化，并涌现出很多的临床及动物试验研讨。许多研讨标明，中药复方、单味中药、中药提取物等均能改进患者症状及推迟病程展开，并环绕细胞因子机制从分子数据水平开端阐释中药医治肺纤维化的机制，发现了一些可喜的预兆。
往后研讨要点主张进一步探究、优化肺纤维化动物模型，特别是与最常见、最严峻的特发性肺纤维化附近的动物模型；中药制剂研讨能够选用数据发掘的办法，从中药复方和提取物两种途径，选取关键性促进或按捺纤维化因子为靶目标，展开规划杰出的相关临床及动物试验。总归，期望经过探究中草药医治肺纤维化分子机制的研讨，进一步辅导临床开发出有用且不良反响小的医治药物，为患者谋福。
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