炎症因子 实在国际清开灵注射液医治炎症因子反常患者的联合用药特征剖析
王桂倩+谢雁鸣+王连心+王群+贾萍萍+凤博
[摘要] 剖析真實国际清开灵注射液医治白细胞、C反响蛋白升高级炎症因子反常患者的联合用药特征。根据我国中医科学院中医临床基础医学研讨所构建的来自全国16家大型三级甲等医院医院信息体系（hospital information system，HIS）的医疗电子数据仓库，提取其间运用清开灵注射液的C反响蛋白反常患者、白细胞反常患者，进行基本信息、中西医确诊信息、医嘱信息、实验室查看信息的剖析，选用Apriori算法树立模型，运用Clementine 12.0进行相关剖析，剖析实在国际中清开灵注射液医治C反响蛋白、白细胞等目标升高患者临床用药规矩及联合用药特征。研讨成果标明运用清开灵注射液医治C反响蛋白反常患者，联用1种西药、中药时，联合用药频率最高的分别是维生素C（159例，占74.30%）、痰热清注射液（71例，占33.18%），联合2种中药时频次最高的是血栓通注射液+痰热清注射液（支撑度10.75%）；医治白细胞反常患者，联合1种西药、中药时联合用药频率最高的分别是维生素C（596例，占56.02%）、伤风清热颗粒（247例，占23.21%），联合2种中药时频次最高的是双黄连+伤风清热颗粒（支撑度5.26%），C反响蛋白反常患者和白细胞反常患者中，从药理效果角度看，西药中，与抗生素类、养分支撑剂联合用药最为多见。可见，清开灵注射液医治C反响蛋白、白细胞等炎症目标升高的患者，多与抗生素类药物联合用药，到达药效协同的效果。
[要害词] 清开灵注射液； 联合用药； 实在国际； 安全性； 临床点评
[Abstract] To analyze the drug combination characteristics of Qingkailing injection for treating abnormal inflammatory factors such as elevated white blood cells and C reactive protein in real world. The patients with Qingkailing injection for abnormal C reactive proteins and abnormal white blood cells were extracted from hospital information system （HIS） of 16 Class 3A hospitals. Then the basic information， traditional Chinese medicine and Western medicine diagnostic information， doctor's advice information， and laboratory information were analyzed； Apriori algorithm was used to construct the models， and Clementine 12.0 was used for correlation analysis to analyze the clinical medication rules and drug combination characteristics in the patients with Qingkailing injection for treatment of elevated C reactive protein and white blood cells in the real world. The results of the study showed that when Qingkailing injection was combined with one kind of western medicine and traditional Chinese medicine in treatment of patients with abnormal C reactive protein， vitamin C （159 cases， 74.30%） and Tanreqing injection （71 cases， 33.18%） were most frequently used； when it was combined with 2 kinds of traditional Chinese medicines， Xueshuantong injection plus Tanreqing injection （support degree 10.75%） were most frequently used. When Qingkailing injection was combined with one kind of western medicine and traditional Chinese medicine in treatment of patients with abnormal white blood cells， vitamin C （596 cases， 56.02%） and Ganmao Qingre granules （247 cases， 23.21%） were most frequently used； when it was combined with 2 kinds of traditional Chinese medicines， Shuanghuanglian+Ganmao Qingre granules （support degree 5.26%） were most frequently used. In the patients with abnormal C-reactive protein and white blood cells， its combinations with antibiotics and nutritional support agents were most common from the pharmacological perspective， indicating that in the treatment of abnormal C-reactive protein， white blood cells and other increased inflammatory indicators， Qingkailing injection was most frequently combined with antibiotic drugs to achieve synergistic effect.
[Key words] Qingkailing injection； drug combination； real world； safety； clinical evaluation
跟着现在抗生素的不合理运用，各种病原体的散布变异及耐药率的增高，国家发布了《遏止细菌耐药国家行动计划（2016—2020年）》[1]来活跃应对细菌耐药带来的应战，进步抗菌药物科学管理水平，遏止细菌耐药开展与延伸，保护人民群众身体健康。临床上判别细菌感染的金标准是体液细菌培育，但培育成果需求数日才干得到，且阳性率不高。若等候成果再挑选医治计划往往会延误病况，故在判别感染时凭借一些炎症目标来断定辨别感染要素具有重要的含义。在实践临床工作中，往往会以发热等临床表现及白细胞、C 反响蛋白升高级查看成果初步判别细菌感染。全身感染时白细胞既可升高，又可削减，但多种要素均可引起白细胞计数的改动，故白细胞计数关于感染要素判别的准确性不高；C 反响蛋白一向作为急性细菌性感染辅佐确诊的目标，其是肝细胞组成的1种急性时相蛋白，其血清水平升高是各种原因引起的炎症、安排危害和免疫反响的活络目标，实践临床工作中往往需求两者有机结合。鉴于抗生素的不合理运用及其副效果，中药（尤其是清热解毒类中药）的抗炎效果得到了广泛的运用，中药具有多效性、双向调理性及毒性和不良反响小等特色。其首要经过调理下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴功用、按捺炎症介质开释及调理免疫体系功用等发挥抗炎效果[2]。清开灵注射液由胆酸、珍珠母（粉）、猪去氧胆酸、栀子、水牛角（粉）、板蓝根、黄芩苷、金银花组成，具有清热解毒，化痰通络，醒神开窍的成效。临床上在医治上呼吸道感染、流行性腮腺炎、急性湿疹、银屑病、脑梗死、胃炎、急性中毒等疾病效果明显[3]。临床上运用清开灵注射液时应在考虑其适应症的基础上，结合白细胞和C反响蛋白较正常值升高的查验成果，因人制宜终究断定后进行用药医治。
1 资料与办法
1.1 数据来历
我国中医科学院中医临床基础医学研讨所根据全国39家三甲医院HIS树立的数据仓库[4]，运用清开灵注射液的医院共16家，提取1998年至2011年住院病历中至少运用过1次清开灵注射液，其间C反响蛋白反常（升高）人群214例、白细胞反常人群（升高）1 064例归入剖析。归入患者的提取信息包含患者住院基本信息、中西医确诊信息、医嘱信息、实验室查看信息4个首要模块。
1.2 数据标准化
为便利剖析，对数据进行标准化处理。参照西医第7版《确诊学》对西医确诊信息进行标准化，医嘱信息标准化：对数据库中记载为商品称号的西药转化为通用称号并兼并相同项；对中成药，将同类药物成分但剂型不同的中成药进行兼并，其他中成药保存原始称号。对联合用药的剖析是根据标准化后的数据。0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液等溶媒不归入剖析。
1.3 数据剖析办法
选用SAS 9.3软件进行频数与率的描述性统计剖析，关于兼并用药剖析选用Apriori算法树立模型，运用Clementine 12.0对数据进行相关剖析。
Apriori算法是最为常用的经典的相关规矩数据发掘算法，其算法中心为根据两阶段频集递推的思维，对数据集进行逐层查找以迭代辨认一切的频频项目集并据此结构相关规矩。辨认悉数频频项目集是Apriori算法的要害进程，此进程中根据HIS数据库中联合用药变量树立的相关规矩模型，遭到支撑度和置信度的两层束缚[5]。
2 成果
2.1 一般信息
214例C反响蛋白反常人群中男性124例（57.94%）、女人90例（42.06%），1 064例白细胞反常人群中男性625例（58.74%）、女人439例（41.26%），2个人群男性均多于女人。
按年纪分段散布特征来看，2个人群均以45～65岁频数最多，所占份额最大，临床运用较为常见，见表1。
2.2 西医确诊信息
清开灵注射液的阐明书适应症为于热病，神昏，中风偏瘫，神志不清；急性肝炎、上呼吸道感染、肺炎、脑血栓构成、脑出血见上述证候者。白细胞反常人群中契合阐明书适应症的是339例（31.86%），非阐明书适应症725例（68.14%），C反响蛋白反常人群契合阐明书适应症的是56例（26.17%），非阐明书适应症158例（73.83%）。
1 064例白细胞反常人群西医确诊信息缺失322例，对742例确诊信息未缺失的患者进行剖析，前3位分别是高血压病170例（15.98%）、上呼吸道感染170例（15.98%）、缺血性脑血管病143例（13.44%）。214例C反响蛋白反常人群西医确诊缺失78例，对136例确诊信息未缺失的患者进行剖析，前3位分别是恶性肿瘤34例（15.89%）、骨外伤及骨关节病31例（14.49%）、上呼吸道感染31例（14.49%）。
2个人群西医确诊信息按频数由高到低排序，前10位的疾病中，有7种疾病相同，分别是恶性肿瘤、上呼吸道感染、血液体系疾病、高血压、缺血性脑血管病、冠心病、其他心血管疾病，见表2。
2.3 一般用药信息
2個人群单次用药记载均会集在20～80 mL，占92%以上。清开灵注射液阐明书规矩用药剂量为20～40 mL，C反响蛋白反常人群、白细胞反常人群按阐明书规矩剂量用药份额分别为65.87%，71.58%，见表3。
2.4 兼并用药信息
2.4.1 与1种西药或中药联合用药 运用清开灵注射液的C反响蛋白反常人群、白细胞反常人群分别为214，1 064例，且均有用药记载。运用清开灵注射液医治C反响蛋白反常患者，联合1种西药、中药时联合用药频率最高的分别是维生素C 159例（74.30%）、痰热清注射液71例（33.18%），见表4。
运用清开灵注射液医治白细胞反常患者，联合1种西药、中药时联合用药频率最高的分别是维生素C 596例（56.02%）、伤风清热颗粒247例（23.21%），见表5。
2.4.2 与2种中药或西药联合用药 医治C反响蛋白反常时，联合2种中药时频次最高的是血栓通注射液+痰热清注射液（支撑度10.75%），与2种西药联合用药时频次最高的是维生素B6+维生素C（支撑度54.7%），见表6。
医治白细胞反常时，联合2种中药时频次最高的是双黄连+伤风清热颗粒（支撑度5.26%），与2种西药联合用药时频次最高的是维生素C+氯化钾注射液（支撑度37.6%），见表7。
2.4.3 与多种中药西药联合用药时药理效果相关剖析 C反响蛋白反常患者运用清开灵注射液时往往与中药的补益剂、解表剂、开窍剂、理血剂、清热剂、祛湿剂联合运用较为常见，与西药的激素类、解热镇痛药、抗生素类、养分支撑剂、镇咳化痰平喘药、制酸药联合运用较为常见，见图1，2。
白细胞反常患者运用清开灵注射液时往往与中药的补益剂、解表剂、开窍剂、理血剂、清热剂、祛湿剂、祛痰剂联合运用较为常见，与西药激素类、解热镇痛药、抗生素类、利尿药、养分支撑剂、镇咳化痰平喘药、制酸药联合运用较为常见，见图3，4。
3 评论
在炎症进程中由细胞开释或由体液发作的、参加或引起炎症反响的化学物质称为炎症介质。炎症介质分为细胞源性和血浆源性，细胞源性包含细胞因子（白细胞介素、肿瘤坏死因子等）、脂类炎症介质（白细胞三烯酸等）、黏附分子、活性氧代谢产品。中药清开灵注射液是在《温病条辩》安宫牛黄丸的基础上研发而成的1种纯中药复方针剂，效果切当，为临床上的常用药，具有清热解毒、冷静安神等效果。
3.1 清开灵注射液的抗炎效果
关于中风病的病因病机，王永炎院士提出了“毒损脑络”学说，以“解毒通络”为治法，清开灵注射液解毒清热的机制在于经过其有用成分特异吸附于危害神经细胞的周围，到达避免内毒素及逝世细胞分化的有毒物质进一步分散到周围细胞液中，而到达解毒清热的意图[6]。
促炎细胞因子如白细胞介素-2（IL-2），IL-6，IL-12，IFN-γ，MCP-1，TNF-α，在中风发病机制中发挥要害效果，CRP是高度活络的炎症目标，是在机体遭到伤口或炎症形成安排危害时，由IL-6调控，肝脏组成开释入血的急性相蛋白。
清开灵注射液医治急性缺血性脑卒中的体系点评硏究中成果显现，临床上在惯例医治的基础上，联合运用清开灵注射液医治急性缺血性中风有较切当的效果，能够进步总有功率，下降逝世率，并能杰出地改进患者的神经功用残缺，效果机制是按捺肿瘤因子TNF-α和白细胞介素IL-6的发作，下降全血黏度等[7]。
在医治自发性蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛患者的进程中，发现炎性因子（细胞因子信号转导按捺因子、TNF-α和IL-6）升高下降和脑血管痉挛存在必定的联络，清开灵注射液能很好的改进脑功用和预后（格拉斯哥预后评分）的效果，其效果机制为清开灵注射液添加细胞因子信号转导按捺因子，按捺炎性因子（TNF-α和IL-6等）排泄，起到有用抗炎效果，一起下降脑血流的速度，终究减轻血管痉挛而发挥防治蛛网膜下腔出血脑危害的效果。有学者对清开灵注射液的抗炎效果进行大鼠实验研讨，证明其对炎性因子IL-6有显着的按捺效果[8-9]。
清开灵注射液对炎性因子IL-6有按捺效果，而CRP首要由IL-6產生开释，得出关于CRP升高的患者，运用清开灵注射液是合理且有根据的。
白细胞游出是炎症反响的最重要指征，白细胞从血管内到血管外游出包含白细胞边集、粘着、游出等阶段，黏附分子在白细胞黏着进程起重要效果。黏附分子包含：挑选蛋白类、免疫球蛋白类、整合蛋白类、黏液样糖蛋白类。
清开灵有用组分或许经过拮抗NF-B活化，从级联反响的上游按捺了内皮细胞危害的发动进程，进而按捺其诱导的炎症因子、黏附分子（ICAM-1，VCAM-1）的表达，起到有用的抗炎效果，发挥前期医治缺血性脑危害的效果[10]。
3.2 清开灵注射液的抗菌、抗病毒效果
生物性致炎因子细菌、病毒、立克次体等都能够导致炎症反响的发作。现在常用感染目标有白细胞、C-反响蛋白，其两者各有优缺点，从感染时反响速度来讲，白细胞升高较慢，医治有用后下降缓慢，C-反响蛋白改变敏捷，几小时即可见升高；辨别确诊来看，白细胞不易辨别细菌和病毒的感染，C-反响蛋白能辨别细菌和病毒的感染；相关疾病的活动性来看，白细胞其数量的改变不能反映疾病的活动性，C-反响蛋白量的动态改变与疾病的活动性相关。二者在判别感染有无时常常运用，白细胞或许更经济、便利[11]。
从清开灵注射液在医治炎症性疾病的联合用药剖析，C反响蛋白反常患者在运用清开灵注射液时，常与具有活血祛瘀，通脉活络的血栓通注射液、血塞通注射液联合运用，临床上在恶性肿瘤、缺血性脑血管病、冠心病、血液体系疾病上常常运用。医治白细胞反常患者在运用清开灵注射液时，常与疏风解表、清热解毒的双黄连颗粒、清热化痰解毒的痰热清注射液等联合运用，临床上在医治上呼吸道感染时常用。
从西药药理效果相关规矩支撑度来看，2个人群在运用清开灵注射液时往往与抗生素类、养分支撑剂联合用药。清开灵注射液对细菌和病毒感染所引起的高热具有明显效果。清开灵注射液发挥解热效果的首要活性成分是黄岑苷，其效果靶点坐落下丘脑[12]。在医治脑梗死兼并肺炎的进程中，清开灵注射液联合抗生素医治在改进格拉斯哥昏倒评分、体温康复正常的时刻、缩短住院天数等方面均优于单纯运用抗生素医治的效果[13]。前瞻性随机对照研讨标明左氧氟沙星联合清开灵注射液医治缓慢阻塞性肺疾病兼并急性下呼吸道感染效果较高[14]。在惯例抗感染及护理的基础上，实验组选用清开灵注射液雾化吸入，对照组选用氨溴索注射液雾化吸入医治，实验组总有功率90.3%远高于对照组69.0%，且在下降血沉、CRP、白细胞计数方面效果明显[15]。
针对现在抗生素的不合理用药，《抗菌药物临床运用辅导准则 （2015 年版）》[16]也对其进行了标准合理用药的辅导，在此方面清开灵注射液表现了其优势。
3.3 清开灵注射液联合用药时留意配伍忌讳
在临床上亦有运用清开灵注射液后呈现过敏反响的状况，联合用药中存在与维生素B6合用的状况，阐明书中现已明确规矩清开灵注射液不宜与氨基糖苷类、青霉素类及头孢菌素类、喹诺酮类等部分药品联合用药，当然包含维生素B6，临床医生在运用药物时应该严格遵守阐明书用药，标准用药。
3.4 办法学点评
实在国际研讨最接近于临床实践，数据库涵盖了全国39家大型医院，具有必定的代表性。实在国际HIS数据库的剖析，在信息搜集的科学性、准确性、可靠性方面得以保证，一起HIS数据库在信息更新及时、实在、完好等方面有共同的优势，HIS数据库包含的四大模块结构，能够为疾病临床特征的搜集、人群信息、用药信息、预后信息等供给参阅根据。
HIS数据库的研讨归于回忆性的研讨，在医治进程中，不免呈现数据漏填、重复等状况，并存在许多偏倚、稠浊的要素，剖析的成果归于相关性成果，发现新角度，需求经过前瞻性实验进一步验证。
[参阅文献]
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[责任编辑 曹阳阳]