调Q技能 根据UPLC/Q—TOF—MS/MS技能快速剖析淫羊藿总黄酮胶囊中的化学成分

于雪娥+秦建平+李家春+黄文哲+王振中+萧伟

[摘要] 使用超高效液相色谱-四极杆飞翔时刻质谱联用技能（UPLC/Q-TOF-MS/MS），对淫羊藿总黄酮胶囊的化学成分进行剖析和判定，选用Agilent SB-C₁₈色谱柱 （2.1 mm×100 mm，1.8 μm），以0.1%甲酸水溶液和乙腈为活动相，梯度洗脱，体积流速0.3 mL·min^-1，柱温30 ℃，进样量2 μL。质谱选用电喷雾（ESI）离子源，正负离子形式下收集数据，依据精确相对分子质量，二级质谱裂解碎片和色谱峰保存时刻等信息结合对照品的碎片裂解规则和文献数据进行结构判定。成果共判定或估测出46个化合物，包含黄酮苷类、酚酸类以及生物碱类化合物。该成果为淫羊藿总黄酮胶囊的质量操控、后期临床使用供给了技能支持，并为进一步说明其药效物质基础供给参阅。

[关键词] 淫羊藿总黄酮胶囊；UPLC/Q-TOF-MS/MS；黄酮苷；酚酸；生物碱

[Abstract] To analyze and identify the chemical constituents from Yinyanghuo Zonghuangtong capsule by using UPLC/Q-TOF-MS/MS. Chromatographic separation was carried out on an Agilent SB-C₁₈ column （2.1 mm×100 mm，1.8 μm） at the temperature of 30 ℃. The mobile phase was 0.1% formic acid and acetonitrile by gradient elution，with a flow rate at 0.30 mL·min^-1，and the injection volume of 2 μL. The MS spectrum was acquired in both negative and positive ion modes using ESI ion source. Based on relative accurate molecular weight，secondary mass spectrometry pyrolysis fragments and chromatographic peak retention time，as well as fragmentation regularity summarized from reference substance and the literature，we could effectively identify the chemical structure of the components under test. As a result，a total of 46 compounds，including flavonoid glycosides，phenolic acids and alkaloids，were successfully identified or tentatively predicted. The results provide technical support for quality control and late-stage clinical application of Yinyanghuo Zonghuangtong capsule，and reference for further expound the pharmacodynamic material basis.

[Key words] Yinyanghuo Zonghuangtong capsule；UPLC/Q-TOF-MS/MS；flavonoid glycosides；phenolic acids；alkaloids

doi：10.4268/cjcmm20162417

淫羊藿總黄酮胶囊由小檗科植物淫羊藿Epimedium brevicornu Maxim.的总黄酮提取物制成，具有温补肾阳、强筋健骨的成效，于2014年取得新药证书，临床用于原发性骨质疏松症肾阳虚证。总黄酮作为淫羊藿的首要活性成分，具有广泛的药理效果，如壮阳，抗骨质疏松，维护神经体系，促进免疫体系，抗癌等[1-5]，是最具开发潜力的中药有用部位之一。现在，针对淫羊藿药材化学成分剖析的相关研讨已有不少报导[6-8]，且不同种类的淫羊藿所含化学成分相差较大，而针对淫羊藿总黄酮胶囊全面的化学成分剖析还未见报导，物质基础的不明确必定程度上约束了其质量操控及药效物质基础的深入研讨。鉴于淫羊藿不同种类化学成分之间的差异性[7]，现有文献资料对淫羊藿总黄酮胶囊的质量操控以及后续的药效物质基础深入研讨有必定的参阅价值但不具指导意义，为了顺利进行淫羊藿总黄酮胶囊进一步的深入研讨，加深对产品的知道，为临床用药以及学术推行供给科学依据，有必要对淫羊藿总黄酮胶囊的化学成分进行全面、体系的研讨。

超高效液相色谱-四极杆飞翔时刻质谱联用（UPLC/Q-TOF-MS/MS）技能具有高分辨率、高活络度、用时短、扫描规模广等特色，是一种在定性剖析中具有共同优势的液质联用技能，现已广泛运用到中药化学成分剖析、血清药物化学、代谢组学等研讨领域中[9-11]。本研讨拟选用UPLC/Q-TOF-MS/MS技能对淫羊藿总黄酮胶囊的化学成分进行剖析，为进一步研讨淫羊藿总黄酮胶囊的药效物质基础及质量操控供给依据。

1 资料

Agilent 1290 超高效液相色谱仪（DAD检测器，美国安捷伦公司）；Agilent 6538 Q-TOF质谱仪（美国安捷伦公司）；Mettler Toledo XP6电子剖析天平（瑞士梅特勒公司）；Mettler Toledo MS-105DU电子剖析天平（瑞士梅特勒公司）；KQ-250 DB数控超声波清洗器（昆山超声仪器有限公司）；H1650-W台式高速离心机（湖南湘仪试验室仪器开发有限公司）；Milli-Q Academic 纯水机（美国密理博公司）。色谱乙腈（德国默克公司）；色谱甲酸（美国六合公司）。

淫羊藿苷（批号110737-201516），朝藿定C（批号111780-201503），宝藿苷Ⅰ（批号111852-201102）对照品由我国食品药品检定研讨院供给；朝藿定A₁（批号MUST-1509113），朝藿定A（批号MUST-15010408），朝藿定B（批号MUST-15010409），淫羊藿次苷Ⅰ（批号MUST-15041511）对照品均由成都曼斯特生物科技有限公司供给；鼠李糖基淫羊藿次苷Ⅱ（批号20150320）购自宝鸡市辰光生物科技有限公司。

淫羊藿总黄酮胶囊（批号150501）购自江苏康缘阳光药业有限公司。

2 办法

2.1 色谱条件

Agilent Zorbax SB-C₁₈色谱柱（2.1 mm×100 mm，1.8 μm），活动相为0.1%甲酸水（A）-乙腈（B），梯度洗脱（0～14 min，15%～30% B；14～21 min，30%～39% B；21～26 min，39%～44% B；26～35 min，44%～80% B），流速0.3 mL·min^-1，柱温30 ℃，进样量2 μL，检测波长270 nm。

2.2 质谱条件

电喷雾离子源（ESI），正/负离子形式，扫描规模m/z 100～2 000；枯燥气温度350 ℃；枯燥气体积流量10 L·min^-1；雾化气压力310 kPa；毛细管电压，负离子形式3 500 V，正离子形式4 000 V；碎片电压135 V，锥孔电压65 V；MS/MS剖析中的磕碰能依据不同化合物的需要在10～55 eV设定；质谱数据收集的频率为每0.5 s收集1次图谱；仪器分辨率大于2万。

2.3 供试品溶液的制备

取本品10粒，去胶囊壳，内容物混合研细，取约20 mg，精细称定，置于25 mL量瓶中，加甲醇适量，超声处理30 min，放冷，甲醇稀释至刻度，摇匀，12 000 r·min^-1离心5 min，上清液过0.22 μm滤膜，取续滤液，即得。

2.4 对照品溶液的制备

别离取朝藿定A₁，朝藿定A，朝藿定B，朝藿定C，淫羊藿苷，鼠李糖基淫羊藿次苷Ⅱ，淫羊藿次苷Ⅰ和宝藿苷Ⅰ对照品适量，精细称定，加甲醇别离制成含各成分质量浓度顺次为59.8，52.5，40.7，57.6，47.2，54.3，47.9，47.6 mg·L^-1的单标溶液以及含各成分质量浓度为10～25 mg·L^-1的混合对照品溶液。

3 成果与剖析

为了便于对淫羊藿总黄酮胶囊中的化学成分进行体系、快速的剖析，首要对现有对照品的质谱裂解规则进行了剖析，结合相关研讨资料推导或许的裂解途径及规则。查阅相关文献资料及公共数据库，树立已从淫羊藿药材中别离判定得到的化合物数据库，总结化合物结构特征并分类。再对淫羊藿总黄酮胶囊样品进行UPLC/Q-TOF-MS/MS剖析，经过一级质谱给出的精确相对分子质量信息进行元素组成剖析，得到或许分子式，挑选误差在5以内的进行数据库主动匹配，得到候选化合物。再使用二级质谱供给的丰厚的碎片离子信息，结合对照品裂解规则及相关文献资料对方针化合物进行鑒定和确证，并对不知道化合物的结构进行剖析与估测。

淫羊藿总黄酮胶囊供试品溶液及对照品溶液的TIC图和UPLC图见图1，2。大多数色谱峰在负离子形式下有较高呼应，单个成分在正离子形式下呼应较好，挑选负离子形式作为首要剖析目标，正离子形式辅佐进行化合物的结构判定。

3.1 对照品UPLC/Q-TOF-MS/MS裂解规则解析

朝藿定A₁，朝藿定A，朝藿定B，朝藿定C，淫羊藿苷，淫羊藿次苷Ⅰ，鼠李糖基淫羊藿次苷Ⅱ和宝藿苷Ⅰ均为8-异戊烯基替代的黄酮苷类化合物，是淫羊藿黄酮的特征性成分[12]，结构式见图3。8个对照品具有相同的苷元母核，anhydroicaritin（8-异戊烯基替代的山柰素），差异在于3位和7位所连的糖基不同，在MS/MS剖析中也体现出了类似的裂解行为。在负离子形式下，均能给出[M-H]^-准分子离子峰，有的显现较高丰度的[M+HCOOH-H]^-分子离子峰。别的，发现负离子形式下朝藿定A₁，朝藿定A，朝藿定B，朝藿定C，淫羊藿苷和淫羊藿次苷Ⅰ7-位的葡萄糖基很简单丢掉而发生丰度很高的[M-glu-H]^-特征离子，能够作为MS/MS剖析的前体离子。而正离子形式下，该类化合物更倾向于丢掉3位上的糖基，这或许与不同方位酚羟基的酸性不同有关（7，4′-二羟基>7-或 4′-羟基>3-羟基>5-羟基）[6]。MS/MS剖析中，8个化合物均能给出特征性碎片离子m/z 367 [anhydroicaritin-H]^-或m/z 366 [anhydroicaritin-H]^-，由3-位和7-位上的糖基悉数丢掉得到。不同的是，淫羊藿苷还给出了m/z 409的碎片离子，或许由m/z 529 [M-H-rha]¹7-位上的葡萄糖分子裂解，丢掉C₄H₈O₄碎片而得到。特征碎片m/z 367 [anhydroicaritin-H]^-或m/z 366 [anhydroicaritin-H]^-进一步能够裂解得到碎片离子m/z 352或351以及m/z 323，别离归因于4′-位CH₃和4-位CO的丢掉。比照发现m/z 367 [anhydroicaritin-H]^-和m/z 366 [anhydroicaritin-H]^-的裂解行为并不相同，别离以朝藿定C和淫羊藿次苷Ⅰ为例，推导其或许的裂解途径，见图4，5。8个对照品在负离子形式下的质谱裂解规则见表1。

3.2 淫羊藿总黄酮胶囊样品UPLC/Q-TOF-MS/MS剖析及判定

淫羊藿总黄酮胶囊样品的总离子流图中共检测出了呼应较好的化合物峰有49个，经过仔细剖析，判定出了46种化合物，首要为黄酮苷类，还有3个酚酸类和1个生物碱类成分，见表2。淫羊藿总黄酮胶囊中的黄酮苷类化合物依据母核构架不同能够分为以anhydroicaritin（8-异戊烯基山柰素）、demethylanhydroicaritin（8-异戊烯基山柰酚）、3′-hydroxyicariine（3′-羟基-8-异戊烯基山柰素）、山柰酚以及槲皮素為苷元的黄酮苷类，前三类是已有相关文献报导[6-7]的淫羊藿药材中首要存在的三大类具异戊烯基替代的黄酮苷类化合物，5种苷元结构见图3。

3.2.1 以anhydroicaritin为苷元的黄酮苷类 这类化合物的苷元离子是m/z 366或m/z 367，结构特色及裂解规则在3.1项已评论过。峰24～27，29，43，45和48经过与对照品比对，别离确定为朝藿定A₁，朝藿定A，朝藿定B，朝藿定C，淫羊藿苷，淫羊藿次苷Ⅰ，鼠李糖基淫羊藿次苷Ⅱ和宝藿苷Ⅰ。经过总结剖析发现淫羊藿总黄酮胶囊中同为此类型的黄酮苷类化合物还有峰22，28，30，32～34，41，42，44，46以及49。

化合物经过顺次丢掉3-位和7-位上衔接的糖基得到苷元离子，依据碎片离子的质量差，能够判别所连糖基的类型，结合正负离子形式的碎片特征，保存时刻信息以及相关文献数据，可对其化学结构进行解析。

峰22，母离子为m/z 983 [M-H]^-，依据元素组成剖析，或许的分子式为C₄₅H₆₀O₂₄，经过与数据库比照判别其或许为acuminatoside。正离子形式下显现较高丰度的m/z 693 [M+H-2rha]⁺，印证其3-位上连有的2个鼠李糖基，负离子形式下的碎片离子m/z 675 [M-H-glu-rha]^-，m/z 367 [M-H-2glu-2rha]^-则进一步确证了该成分。类似地，峰44判定为sagittatoside B。峰32，母离子为m/z 851 [M-H]^-，或许的分子式为C₃₉H₄₈O₂₁，碎片离子m/z 513或许是由母离子丢掉1个葡萄糖基（162）和1个葡萄糖醛酸（176）而发生，m/z 513持续丢掉1个鼠李糖基（146）得到苷元离子m/z 367；正离子形式下碎片离子m/z 531或许是由母离子m/z 853 [M+H]⁺丢掉1个葡萄糖醛酸（176）和1个鼠李糖基（146）而得到，结合正负离子形式的碎片离子信息，估测峰32的或许结构为anhydroicaritin-3-O-rhamnopyranosyl-glucuronic acid-7-O-glucopyranoside。类似地，峰49结构式估测为anhydroicaritin-3-O-rhamnopyranosyl-furan acid。其间存在不少同分异构体，在此只能经过其保存时刻的差异结合文献数据进行区别，如峰41和42，分子离子峰m/z 675 [M-H]^-，同为淫羊藿苷的同分异构体，且具有相同的特征碎片m/z 367，352，323，依据色谱峰出峰次序[13]，开始判定为baohuoside Ⅶ和sagittatoside A；峰28和33，同为朝藿定C的同分异异构体，别离判定为baohuoside Ⅵ和hexandraside D[7，14]；峰30和34为一对同分异构体，经过与相关文献数据[7]比对，别离判定为anhydroicaritin-3-O-rhamnopyranosyl（1-4）-furan acid-7-O-glucopyranoside和anhydroicaritin-3-O-rhamnopyranosyl（1-2）-furan acid-7-O-glucopyranoside；峰46与鼠李糖基淫羊藿次苷Ⅱ体现出了简直相同的裂解行为，判别其为鼠李糖基淫羊藿次苷Ⅱ的一个同分异构体。

3.2.2 以demethylanhydroicaritin为苷元的黄酮苷类 峰13～17，23，36，37，39和40具有相同的特征碎片离子m/z 353或352，归为以demethylanhydroicaritin为苷元的黄酮苷类化合物。demethylanhydroicaritin与上述anhydroicaritin结构比较，少了4′-位的甲基，但质谱裂解规则类似。峰13，14，15，16，17，39和40经过与现有数据库比对，MS/MS解析验证，别离判定为hexandraside E，rouhuoside，epimedoside E，diphylloside B，epimedoside A，demethylanhydroicaritin-3-O-rhamnopyranosyl-xylopyranoside和ikarisoside A。峰23为m/z 835 [M-H]^-，特征碎片离子有m/z 673 [M-H-glu]^-，m/z 515 [M-H-xyl-rha（Ac）]^-和m/z 353 [M-H-glu-xyl-rha（Ac）]^-，正离子形式中观察到较高丰度的m/z 705 [M-H-xyl]^-碎片离子，说明乙酰化的是鼠李糖基，故估测该化合物的结构为demethylanhydroicaritin-7-O-glucopyranosyl-3-O-acetylated rhamnopyranosyl-xylopyranoside。峰36和37准分子离子均为m/z 661 [M-H]^-，且色谱出峰时刻附近，MS/MS解析判别或许为ikarisoside B及其同分异构体。

3.2.3 以3′-hydroxyicariine为苷元的黄酮苷类 3′-hydroxyicariine是淫羊藿黄酮的第3种首要苷元类型，在淫羊藿总黄酮胶囊中判定出了4种此类型的黄酮苷类化合物。峰19准分子离子m/z 691 [M-H]^-，或许的分子式为C33H40O₁₆，碎片离子有m/z 545 [M-H-rha]^-，m/z 529 [M-H-glu]^-，m/z 425 [M-H-rha-C₄H₈O₄]^-和m/z 383 [M-H-rha-glu]^-。正离子形式下，m/z 547 [M+H-rha]⁺碎片离子在一级质谱中就有较高丰度，说明鼠李糖基或许是衔接在3-位的。因而峰19的结构估测为3′-hydroxyicariine-3-O-rhamnopyranosyl-7-O-glucopyranoside （sagittasine C）。峰18的准分子离子为m/z 837 [M-H]^-，或许的分子式为C₃₉H₅₀O₂₀，其MS/MS裂解行为与峰19附近，比峰19多了1个鼠李糖基，故估测其结构为3′-hydroxyicariine-3-di-O-rhamnopyranosyl-7-O-glucopyranoside。峰35和38的碎片裂解行为也比较类似，相差了1个鼠李糖基，别离判定为3′-hydroxyicariine-3-di-O-rhamnopyranoside和3′-hydroxyicariine-3-O-rhamnopyranoside。

3.2.4 其他黄酮苷类 峰12为m/z 677 [M-H]^-，或许的分子式为C₃₂H₃₈O₁₆，MS/MS剖析中发生了m/z 530 [M-H-rha]^-，m/z 515 [M-H-glu]^-，m/z 411 [M-H-rha-C₄H₈O₄]^-以及m/z 369 [M-H-rha-glu]^-等碎片离子；正离子形式下，对应地发生了m/z 533 [M+H-rha]⁺，m/z 371 [M+H-rha-glu]⁺等碎片离子，判别其苷元离子为m/z 369 [M-H-rha-glu]^-，比anhydroicaritin多了2个质量数，估测其或许的结构为dihydroanhydroicaritin-3-O-rhamnopyranosyl-7-O-glucopyranoside。峰31準分子离子为m/z 531 [M-H]^-，发生了碎片离子m/z 384 [M-H-rha]^-，m/z 367 [M-H-rha-H₂O]^-，和m/z 311 [M-H-rha-H₂O-C₄H₈]^-，估测其结构为icaritin-3-O-rhamnopyranoside。

除了具异戊烯基替代的黄酮苷类，淫羊藿总黄酮胶囊中还判定出了7个一般黄酮苷类化合物，别离是山柰酚-3-O-鼠李糖-葡萄糖-7-O-鼠李糖苷或其同分异构体（峰4和7），山柰酚-3-O-二鼠李糖苷（峰9），槲皮素-3，7-O-二鼠李糖苷（峰5），金丝桃苷（峰8）和槲皮素-3-O-鼠李糖苷（峰11）。峰20准分子离子为m/z 465 [M-H]^-，脱去1个鼠李糖基和1分子水后发生m/z 285特征碎片离子；在正离子形式下，母离子为m/z 484 [M+NH₄]⁺，对应生成特征碎片m/z 287 [M+H-glu-H₂O]⁺，估测其结构为二氢槲皮素-7-O-葡萄糖苷或其同分异构体。

3.2.5 酚酸类和生物碱类化合物 经过与文献数据进行比照，判定出了3个酚酸类和1个生物碱类化合物。峰1和3显现了相同的碎片离子m/z 191，173，对应为奎尼酸[quinic acid-H]^-，[quinic acid-H-H₂O]^-的特征碎片，结合文献[6]，别离判定为绿原酸和5-p-coumaroylquinic acid。峰6准分子离子m/z 163 [M-H]^-，分子式为C₉H₈O₃，丢掉CO₂片段显现碎片离子m/z 119，估测其结构为对羟基肉桂酸。峰2在正离子形式下的呼应较负离子形式要好，分子式为C₂₀H₂₃NO₄，结合文献[15]数据，判定为木兰碱。

4 评论

本试验选用UPLC/Q-TOF-MS/MS技能，使用UPLC的高效别离才能和Q-TOF的高分辨率以及其在结构解析上供给的丰厚信息，体系、全面地剖析了淫羊藿总黄酮胶囊中存在的化学成分。依据精确相对分子质量、质谱碎片结构和保存时刻等信息，结合对照品的裂解规则和参阅相关文献，成功地判定或估测了淫羊藿总黄酮胶囊中46个化合物，其间42个化合物为黄酮苷类（35个为具异戊烯基替代的黄酮苷），3个化合物为酚酸类还有1个生物碱类。具异戊烯基替代的黄酮苷类化合物裂解机制呈现出显着的规则性，负离子形式下较易丢掉7-位上的糖基而正离子形式下更倾向于脱去3-位上的糖基，苷元离子的持续裂解首要以脱去4′-位的CH₃，4-位的CO以及8-位异戊烯基的裂解为主。根据总结的裂解规则，对4个新化合物（峰12，23，32，49）或许的结构式进行了估测。此外，淫羊藿总黄酮胶囊中尚存在一些呼应较好的色谱峰为不知道成分，有待进一步的研讨。本试验树立的办法，精确、快速、活络，为淫羊藿总黄酮胶囊的质量操控供给了新的办法和途径，试验成果为进一步说明其药效物质基础、效果机制等供给参阅。

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[责任编辑 孔晶晶]