肺栓塞肺动脉高压 肺动脉内皮细胞在急性肺栓塞致肺动脉高压中效果的研究进展
陈淳 林建伟 王良兴 严建平
[摘要] 急性肺栓塞（acute pulmonary thromboembolism，APTE）是呼吸体系中常见病、多发病及高病死率的疾病。急性肺栓塞发作时因为栓子堵塞肺动脉或神经体液导致血管痉挛，致使肺血管床面积骤减， 引发肺血管阻力添加及肺动脉高压（pulmonary artery hypertension，PAH）， 严峻者导致右心功用不全，终究开展成缓慢肺源性心脏病（chronic cor pulmonale，CCP）。肺动脉高压是APTE开展成缓慢肺源性心脏病的关键环节，其间血管内皮细胞（vascular endothelial cell，VEC）在其发病机制和医治方面，起着非常重要效果。
[关键词] 急性肺栓塞；肺动脉高压；血管内皮细胞；炎症介质；氧化应激
[中图分类号] R543 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2017）21-0165-04
Research progress of the role of pulmonary artery endothelial cells in pulmonary artery hypertension caused by acute pulmonary thromboembolism
CHEN Chun1 LIN Jianwei2 WANG Liangxing3 YAN Jianping1
1.Department of Respiratory Medicine， Zhejiang Provincial People's Hospital， the People's Hospital Affiliated to Hangzhou Medical College， Hangzhou 310014， China； 2.Department of Cardiology， Sir Run Run Shaw Hospital Affiliated to Zhejiang University， Hangzhou 310014， China； 3.Department of Respiratory Medicine， the First Hospital Affiliated to Wenzhou Medical University， Wenzhou 325000， China
[Abstract] Acute pulmonary thromboembolism（APTE） is a common， frequently-occurring disease with high mortality in the respiratory system. When PTE occurs， embolus blocks pulmonary artery or nerve fluid causes vasospasm， resulting in placental vascular bed area die-off， increased pulmonary vascular resistance and pulmonary artery hypertension （PAH）. In severe cases， it leads to right ventricular dysfunction and develops into chronic cor pulmonale（CCP）. Pulmonary artery hypertension is a key link in the development of APTE into chronic pulmonary heart disease， in which vascular endothelial cells （VEC） play an important role in its pathogenesis and treatment.
[Key words] Acute pulmonary thromboembolism； Pulmonary artery hypertension； Vascular endothelial cells； Inflammatory mediators； Oxidative stress
急性肺栓塞（acute pulmonary thromboembolism，APTE）是呼吸体系中常见病、多发病及高病死率的疾病。急性肺栓塞发作时因为栓子堵塞肺动脉或神经体液导致血管痉挛，致使肺血管床面积骤减， 引发肺血管阻力添加及肺动脉高压（pulmonary artery hypertension，PAH）， 严峻者导致右心功用不全，终究开展成缓慢肺源性心脏病（chronic cor pulmonale，CCP）。肺动脉高压是APTE开展成缓慢肺源性心脏病的关键环节，其间血管内皮细胞（vascular endothelial cell，VEC）在其发病机制和医治方面，起着非常重要效果。本文首要对肺动脉内皮细胞在急性肺栓塞致肺动脉高压中效果的研讨发展作一总述。
1 血管内皮细胞在APTE致PAH发病机制中的效果
1.1 內皮细胞生理功用
肺动脉内皮细胞（VEC）具有组成、开释缩血管物质的内排泄功用，例如血栓素因子A2（TXA2）、血管严峻素Ⅱ因子（AngⅡ）及舒血管活性物质一氧化氮（NO）、内皮素-1因子（ET-1）、降钙素基因相关肽（CGRp），协同调理血管舒缩功用以及滑润肌的搬迁、增殖。以上物质效果在肺血管腔表里表，坚持血液正常活动，避免白细胞和血小板黏附及有害物质侵略[1]。在生理状态下内皮细胞凋亡和增殖二者坚持动态平衡，坚持细胞数量安稳和调控生理功用正常。而在病理状态下，内皮细胞凋亡则是血管内皮危害的一种至关重要的方法，也是导致内皮功用生理妨碍的一个重要要素[1]。现阶段PAH发病机制有： 钾离子通道缺点学说[2]、肺血管内皮排泄的缩短因子和舒张因子失衡学说[3]、多种细胞因子参加的炎症机制学说[4]。近年来研讨报导，肺血管缩短增强和结构重建，被以为是肺内皮细胞被危害后呈现的首要改动特征[8]。
APTE栓塞进程中，因为机械以及神经体液要素，肺血管阻力和肺动脉压显着增高[5]。栓塞后血栓外表血小板活化，血管活性物质开释，如 5-羟色胺、12-脂氧化酶产品、血小板活化因子、血栓素A和组胺等。12-脂氧化酶和血小板活化因子又可诱发血管邻近中性粒细胞很多开释炎症介质如血小板活化因子、花生四烯酸代谢产品[6，7]。上述介质促进肺血管内皮细胞危害，内膜滑润肌细胞增殖、血管通透性添加，肺动脉压升高[7]。
1.2 APTE后引起血管内皮危害的要素
在正常的生理状态下，肺血管内皮细胞发作的舒血管物质和缩血管物质之间存在动态平衡，坚持着内环境安稳、张力。在血流剪切力、缺氧、炎症等外在影响后促进内皮细胞的掉落、凋亡。
1.2.1 炎症介质 既往研讨指出多类炎症介质如IL-1β、TNF-α、ET-1、IL-6等在急性PTE后表达显着升高[9-12]。Eagleton MJ等[13]发现在急性肺栓塞前期，肺动脉壁中MCP-1等炎症趋化因子表达显着升高，一起栓塞3 h即有炎性细胞滋润于肺动脉壁。以上介质可在急性肺危害发作期间征集炎症细胞至危害部位然后构成正反响。例如：T淋巴细胞、单核细胞等，开释IFN-α、IL-1、TNF-α等炎症细胞因子，进一步直接激活内皮细胞，诱导ICAM-1、VCAM-1表达添加，使单核细胞以及相关中性粒细胞与血管内皮细胞彼此反响及粘附效应加强，发作炎症相关介质构成肺血管内皮细胞危害引起急性肺栓塞后肺动脉压力升高[14]。
1.2.2 氧化应激 内皮细胞氧化危害后引起肺血管内皮功用妨碍的一个重要原因是氧化应激，其在APTE中起着重要效果。活性氧（Ros）由羟自由基、超氧自由基、氢过氧化物自由基、单氧原子和过氧化氢组成。内皮细胞可经过本身由体内巨噬细胞、中性粒细胞的呼吸迸发发作氧自由基，也可经过黄嘌呤/黄嘌呤氧化酶（X/XO）体系发作参加危害进程中[14]。
在病理进程中，氧化应激产品不断添加，对血管内皮细胞发作严峻影响。活性氧氧化的靶分子由不饱和脂肪酸和DNA、膜脂上的膜蛋白组成。活性氧经过对膜的活动性改动，细胞脂质过氧化效果，转运功用及生物酶的性质改动，然后影响细胞内离子和谐功用[16]。APTE时中性粒细胞的很多积累，发作很多的氧自由基，导致损坏细胞膜结构的完整性和蛋白质功用的和谐性，然后构成膜脂质过氧化增强，损坏核酸及染色体引起细胞逝世。
1.2.3 缺氧环境 内皮细胞是单层扁平细胞组成，覆于全身各个血管及淋巴管内旁边面，具有多项生理功用，是最灵敏直接感触缺氧环境的细胞之一[17]。缺氧引起体内活性氧的发作。缺氧还能够引起血管内皮细胞凋亡加速、内皮功用紊乱等病理反响[18]。机体在正常生理情况下，存在完善的抗氧化体系。而缺氧导致铲除氧自由基的才能下降及抗氧化酶生机下降，进一步加剧细胞危害[19]。缺氧诱导肺内皮细胞开释很多氧自由基，经过对细胞膜中不饱和脂肪酸的过氧化效果及脂质过氧化物的代谢产品，进一步促进不同蛋白质交联聚合反响发作，加速引起细胞危害[20]。
肺栓塞后肺泡外表活性物质排泄削减，促进肺泡上皮通透性添加，换气功用危害，引起肺水肿；加上通气/血流比例失调，导致严峻低氧血症，构成血管内皮细胞的危害及肺炎症反响。一起部分肺安排缺氧使血管内皮排泄过量的内皮素，一氧化氮合酶（NOS）生机下降而进一步导致NO生成量削减[21]引起肺血管不断缩短，肺动脉压力继续升高。
1.3 肺血管内皮细胞的凋亡
细胞凋亡是指某个促凋亡要素触发细胞内预存的逝世程序然后导致的细胞逝世，是多基因参加的、非常杂乱的生命进程。现在可知细胞内线粒体途径和细胞外表逝世受体途径是很多凋亡途径中最为经典的途径。其终究均是激活了体内半胱氨酸酶蛋白酶宗族导致细胞凋亡[22]。肺血管内皮细胞激活的氧自由基可导致内皮细胞的危害和凋亡，引起内皮细胞功用进一步妨碍。既往研讨指出，经过参加野百合碱构建在体模仿肺动脉高压模型，试验中调查到肺动脉血管内皮细胞危害，血管胶原纤维被露出，然后诱发血管壁的重建，直接导致肺动脉高压[23]。又有研讨报导过氧化氢（H2O2）参加试验中可模仿离体氧化应激环境，损坏细胞膜结构改动，加速导致线粒体膜的损坏[24]誘发血管内皮细胞凋亡。
既往以为PAH发病的始发环节是肺细小动脉内皮细胞危害，可是现在研讨又证明内皮细胞的过度凋亡亦是引起细胞多项功用妨碍的重要原因之一[25]。肺血管重构、原位血栓、丛样病变，现阶段被以为是肺血管内皮细胞凋亡后发作的首要三大肺血管改动[26]。
肺内皮细胞凋亡与PAH密切相关，咱们在动物模型中调查到内皮细胞凋亡，除此之外简直一切已知的PAH相关风险要素均能在体表里试验中诱导内皮细胞凋亡或体内循环内皮细胞添加[27]。PAH构成中，多种要素可导致内皮细胞凋亡添加、内皮危害和功用妨碍，一起凋亡的内皮细胞加速凋亡反抗表型内皮细胞过度增殖，构成丛样病变及血管阻塞，导致严峻的PAH[28]。
2 与血管内皮细胞相关的PAH医治新发展
肺血管体系是全身脏器血管体系中最杂乱的一个血管体系。肺血管内皮细胞排泄的缩短因子、舒张因子调控肺血管缩短和舒张，前者首要为内皮素-1（endothelin-1，ET-1）、血栓素等，后者首要是一氧化氮、前列环素等，舒张和缩短因子失去平衡，导致内皮受损[29]。针对肺动脉高压在血管内皮细胞方面发病机制，近年已研制一系列新药，这些药物经过阻断在肺血管内皮细胞机制的某个环节发挥效果。近年开发的新药效果机制首要是以肺动脉高压的3个不同病理生理途径为靶点打开的，首要有以下三大途径：内皮素（ET）途径、前列环素途径、一氧化氮（NO）途径。
2.1 前列环素衍生物
前列环素I2（PGI2）是非常重要的血管相关的舒张因子，可按捺血管滑润肌细胞增殖及削减血小板集合效果。肺动脉高压发作时前列环素合酶生成下降，随之PGI2生成削减[30]。经过外源性加用PGI2替代疗法，加速影响环磷酸腺苷的发作、肺血管滑润肌的舒张，然后按捺滑润肌细胞进一步增殖。另一方面PGI2可促进内皮细胞加速开释NO，一起NO又反响性促进PGI2生成添加，然后下降肺动脉压力到达医治的意图[30]。
2.2 内皮素受体拮抗剂
内皮素-1（ET-1）由血管壁排泄然后进一步发挥效果，排泄增多可发挥缩血管、促进有丝分裂和血小板、单核巨噬细胞的黏附效果，在肺动脉高压中的肺血管缩短重构及原位的血栓构成中均发挥重要效果。ET-1的效果由ET-A和ET-B受体介导[31，32]。ET-A受体被激活引起滑润肌细胞增殖及血管缩短，ET-B受体被激活可诱导内皮细胞内发作NO和前列环素，有助于血管内皮素的铲除[31，32]。
2.3 内皮祖细胞移植
内皮祖细胞（EPC）归于起源于骨髓的一种原始细胞，与胚胎期成血管细胞功用相似，可进一步定向分化为老练内皮细胞。近期研讨指出，EPC可征集至血管危害区，促进内皮细胞修正、削减内膜增生[33-5]。对PAH狗在体动物模型中进行EPC移植研讨标明，移植后狗的心排出量及肺血管阻力得到显着改进，证明EPC移植入肺中可有用防备肺动脉高压[35]。标明针对疾病发作开展内皮功用妨碍方面，EPC移植可能会成为新的医治手法之一。
2.4 基因医治
在PAH中，基因靶向医治是现在研讨的热门，但仍处于初级动物试验阶段，间隔临床推行运用还需很长时刻[36]。
综上可知，肺血管内皮细胞在急性肺栓塞后肺动脉高压的发作开展机制中扮演了非常重要的人物，栓塞前期假如可削减炎症反响的发作，然后发作缺氧反响，氧化应激对肺血管内皮细胞的危害会显着下降肺动脉高压的发作，改进预后。因而，针对削减对肺血管内皮细胞的危害机制的新药物研制，将是栓塞后肺动脉高压医治的一个簇新的方向。
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（收稿日期：2017-05-12）