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廖画 刘华
[摘要] 急性肺危害（ALI）是急性呼吸困顿综合征的前期体现，严峻时可开展为多器官功能障碍综合征，具有较高的发病率及病死率。现在关于ALI的医治主要以机械通气和对症医治为主，但病死率仍居高不下。跟着干细胞研讨的深化，骨髓间充质干细胞（BMSCs）对ALI的医治效果被逐步认可。在很多研讨的基础上，本研讨概括了BMSCs经过增殖分解、按捺炎症反响、免疫调理等方面医治ALI的机制与特色。
[关键词] 骨髓间充质干细胞；急性肺危害；移植
[中图分类号] R563 [文献标识码] B [文章编号] 1674-4721（2014）01（c）-0188-04
急性肺危害（acute lung injury，ALI）是由非心源性的各种肺内、外要素引起的，呈急性、进行性呼吸衰竭临床体现的疾病。ALI可由多种不同的病因引起，发病率与病死率也因病因的差异而有所不同，在疾病的后期能敏捷开展为急性呼吸困顿综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）[1]。跟着近年关于干细胞研讨的逐步添加，骨髓间充质干细胞（bone marrow-derived mesenchymal stem cells，BMSCs）移植后能增殖分解修正肺安排结构、调理肺内凋亡机制，按捺炎症及免疫调理的才能[2]，越来越遭到呼吸疾病研讨工作者的注重，有望成为医治ALI的新办法。
1 ALI
1.1 ALI的发病机制
ALI/ARDS多由相关的临床疾病引起，能够分为肺内要素和肺外要素。肺内要素包含肺炎、误吸、危害、栓塞、吸入性危害和缺血-再灌注。肺外要素包含肺外脓毒症、伤口、烧伤、很多输血、冠状动脉旁路移植术、中毒与急性胰腺炎等[3]。病理特征主要有肺泡上皮细胞和肺毛细血管内皮细胞危害，进而两者通透性添加，构成弥漫性肺间质水肿，肺泡充溢富含蛋白质的渗出液，约72 h后构成透明膜，导致肺容积削减、肺顺应性下降、严峻的通气/血流份额失调。临床上体现为进行性血氧下降和呼吸困顿，肺部印象学上呈现斑片状以致大片状的滋润暗影[4]。
1.2 ALI的确诊
1994年欧美联席会议提出了ALI/ARDS的确诊规范[1]，中华医学会呼吸病学分会也于2000年提出了我国ALI/ARDS的确诊规范。①有ALI/ARDS的高危要素；②急性起病、呼吸频数和（或）呼吸困顿；③低氧血症：ALI时动脉血氧分压（PaO2）/吸入氧分数（FiO2）值≤300，ARDS时PaO2/FiO2≤200；④胸部X线查看显现两肺滋润暗影；⑤肺动脉楔压（PAWP）≤18 mm Hg或临床上能在外心源性肺水肿。一起契合以上5项条件，能够确诊为ALI或ARDS[5]。
1.3 ALI的流行病学现状
据美国华盛顿医疗中心计算，在美国的重症监护病房（ICU），每年约有190 000例患者确诊为ALI，而在急诊科承受机械通气的非伤口患者中，契合ALI确诊规范的份额为8.7%[6]。在一般呼吸病房中，呈现急性肺部滋润的患者达66%，其间9%的患者契合ALI的确诊规范，2%的患者确诊为ARDS[7]。有研讨显现，1994～2006年，ALI/ARDS的病死率约为43%，与以往比较虽有显着下降，但仍需求极高度的注重[8]。
1.4 ALI的医治现状
ALI的临床医治分为药物医治和机械辅佐医治。药物医治：皮质类固醇激素、体液办理、神经肌肉阻断剂[9]。机械辅佐医治：低落气量通气、呼气末正压通气、高频通气与惯例通气[10-11]。其他辅佐医治：防备应激性溃疡和静脉血栓，养分支撑和医治相关的危害等[12]。上述医治在抢救和保持患者生射中起着重要的效果，但却未能大幅度下降病死率，关于ALI的肺泡滋润、肺泡上皮和毛细血管损坏、肺部及全身的炎症不能很好地一致统筹，致使病死率居高不下，急需寻求ALI/ARDS更完善的医治办法。跟着对ALI发病机制的研讨和上述医治并发症办法的添加，ALI的医治要点逐步转向非机械通气手法。
2 BMSCs
有研讨显现，BMSCs移植后，能归巢到肺安排危害部位，并经过开释可溶性因子，减轻肺毛细血管内皮的通透性及肺泡水肿、缓解肺部炎症、促进细胞增殖、按捺细胞凋亡、协助肺部血管重建等，起到医治ALI/ARDS的效果[13-14]。下面将从三方面介绍BMSCs移植医治ALI大鼠的研讨现状。
2.1 BMSCs归巢与增殖分解
ALI病理改动开展进程中，逐步呈现肺泡上皮受损坏死，成纤维细胞增生和胶原堆积。在BMSCs医治ALI的研讨中，将β-半乳糖苷酶符号的BMSCs经尾静脉输入博来霉素引起的大鼠肺危害模型中，BMSCs可迁移到肺安排，并分解为具有Ⅰ型肺泡上皮的形状特征及特异性外表符号：T1α和水通道蛋白-5的细胞[15]。Ma等[16]在体外树立了模仿肺部微环境的培育基，植入BMSCs，发现BMSCs能成功分解为具有外表蛋白C（surfactant protein C，SP-C）的人Ⅱ型肺泡上皮细胞特异性外表标志蛋白。将荧光原位杂交技能标志的雄性大鼠的BMSCs在第一时间移植到博来霉素引起的雌性肺危害大鼠模型中，发现雄性大鼠的BMSCs能快速增殖为移植数目的3倍，一起显现出Ⅱ型肺泡细胞样形状并显着减轻肺部炎症和胶原堆积[17]。有研讨证明，移植的BMSCs能归巢到危害肺安排并增殖分解修正肺部结构，削减肺部结构改动。
2.2 BMSCs对细胞因子的调理效果
BMSCs可发作肝细胞成长因子（hepatocyte growth factor，HGF）[18]，HGF对BMSCs有多重生物学效应。弹性蛋白酶引起的肺危害大鼠，经鼻腔吸入HGF后，可显着改进肺泡腔的扩大和肺泡壁的损坏。经2周的HGF医治后，显着进步静态肺顺应性、肺部增殖细胞核抗原（PCNA）和细胞角蛋白-19的水平，提示BMSCs排泄HGF有促肺泡重生和发动干细胞修正危害的才能[19]，减缓ALI的小气道闭陷和肺泡萎陷不张。
BMSCs移植的受体大鼠肺泡灌洗液中，可发现角质细胞成长因子（keratinocyte growth factor，KGF）显着升高。KGF又称FGF-10，是人体皮下安排细胞排泄的一种碱性蛋白成长因子，特异性地结合到上皮细胞外表的特异受体，经过杂乱的信号传递进程，发动上皮细胞内参加割裂成长的基因表达，然后影响上皮安排的推陈出新。Huh等[20]研讨显现，KGF经过磷酸化蛋白激酶B（Akt/PKB），发动多种途径按捺Ⅱ型肺泡上皮凋亡。在机械通气构成的ALI中，KGF介导BMSCs康复体系氧合才能和肺顺应性，下降全肺水肿程度，削减肺部炎症、肺安排危害和康复肺的结构，一起下降致炎因子TNF-α，进步抗炎因子IL-10[21]。Wang等[22]证明KGF能够进步ALI肺泡对液体的运输才能，减轻肺部湿/干比。
在木瓜蛋白酶引起的肺气肿模型中，呈现了TNF-α的升高，继而导致移植的BMSCs排泄血管内皮成长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）。VEGF表达于血管内皮外表，能效果于血管内皮细胞促进血管内皮细胞增殖，添加血管的通透性。Zhen等[23]阻断VEGF信号传导通路后，发现肺部细胞凋亡添加，肺气肿加剧，提示VEGF对木瓜蛋白酶危害下的肺部细胞起保护效果。
BMSCs还能够排泄肾上腺髓质素[24]，肾上腺髓质素能添加外周血循环中的单核细胞和干细胞抗原-1（Sca-1）阳性细胞，招引循环中的内源性骨髓干细胞到危害的肺安排参加修正，并对肺泡上皮和内皮细胞起直接保护效果[25]。
白细胞介素1受体拮抗剂（interleukin 1 receptor antagonist，IL1RN）是由BMSCs其间一组细胞亚群特异排泄的物质，能在体外阻断依靠T细胞活化排泄的IL-1和按捺活化的巨噬细胞排泄TNF-α，经过按捺IL-1和TNF-α这两大炎性因子来保护ALI时的肺安排[26]。
IL-10是BMSCs医治ALI中一个重要的细胞因子，主要由Th2细胞和单核巨噬细胞发作；具有按捺前炎症细胞因子发作，按捺MHC-Ⅱ类分子和B-7分子的表达，按捺T细胞组成IL-2、IFN-γ等细胞因子，促进B细胞分解增殖等效果。BMSCs能经过直接调理Th2细胞排泄IL-10，或许经过KGF等因子间接调控，起到抗炎效果[20，27]。经气管输入BMSCs对立内毒素构成的ALI试验中，BMSCs能显着上调IL-10，一起下调TNF-α和巨噬细胞炎性蛋白（monocyte inflammatory protein-2，MIP-2），进步ALI小鼠的生存率[27]。
由此可见，BMSCs可经过开释可溶性因子按捺细胞凋亡，促进细胞增殖，调理细胞因子缓解肺部炎症，保护肺安排。
2.3 BMSCs对免疫细胞的调理效果
BMSCs可改动树突状细胞（dendritic cell，DC）排泄的细胞因子，使老练的DC1削减TNF-α的排泄，DC2可添加抗炎因子IL-10排泄；BMSCs一起效果于T细胞，削减Th1开释INF-γ，Th2添加IL-4的排泄，而且添加Treg细胞的生成，使安排内IL-10添加[28]。BMSCs经过排泄可溶性因子，使IgM、IgG、IgA表达受损，B细胞在抗原依靠期不能与抗原高亲和力结合，其外表的CD40不能很好地表达，B细胞与Th细胞特异性结合，用于活化的B细胞削减，致使B细胞不能持续分解和发育为浆细胞。B细胞外表趋化因子受体CXCR4、CXCR5、CXCR7表达受损，对CXCL12、CXCR4配体、CXCL13、CXCR5配体的趋化性显着下调。BMSCs经过按捺B细胞活化及趋化，能有用削减ALI发作时体内呈现的过度和自我损坏的炎性反响[29]。
3 BMSCs医治ALI的预临床、临床试验
3.1 BMSCs在体外人体安排中的效果
很多的动物试验提示了BMSCs医治ALI能够从抗水肿、抗凋亡、抗炎症、免疫调理动身，体现出了很高的可行性，而这些医治机制在人体是否具有相同的效果也遭到了注重。用38具不能利用于肺移植的人体肺安排，树立体外血液循环及呼吸循环，再详细分组为控制组、LPS肺危害组、LPS+MSC医治组、LPS+MSC条件培育液医治组，对其肺泡液体铲除（AFC）及肺泡液中KGF含量进行比较，成果显现，异体BMSCs移植或BMSCs条件培育液移植能够显着减轻肺水肿，改进肺内皮细胞屏障的完整性，使肺泡上皮细胞对液体的工作才能康复正常，并以为这是经过KGF介导肺泡液钠转运引起的[30]。
3.2 BMSCs移植在活体人体内的医治测验
2010年南京一位19岁女人体系性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）患者因呈现痰中带血，敏捷开展为进行性呼吸困难和低氧血症，被确诊为SLE相关的弥漫性肺泡出血（diffuse alveolar hemorrhage，DAH），经类固醇激素和免疫球蛋白的冲击疗法后仍无显着好转。Liang等[31]为患者进行了脐带血来历的间充质干细胞（MSCs）异体移植，移植后患者的临床体现得到敏捷改进，印象学及血液学在1周后康复正常。SLE相关的DAH一般以为与免疫复合物堆积在肺泡毛细血管基底膜，引起基底膜危害和血管炎相关。该病例的成功医治，提示了MSCs对肺安排的保护效果，但其机制没有清晰。
在ALI/ARDS的医治中，不只要在疾病的前期对立其肺水肿、内皮细胞和肺泡细胞的损坏引起的顽固性低氧血症和呼吸困顿，还需在后期医治中调理全身的免疫机制，缩短炎症持续期，保护肺安排结构，改进预后。BMSCs在此显现出的对疾病的多功能调理，使其遭到了极大的注重。但是BMSCs的提取、培育、动物模型的制作，BMSCs与各种细胞因子、炎症因子、肺安排内源性干细胞、免疫细胞的相互效果还需求进一步的探究，其关于ALI/ARDS的临床医治也需求更多的基础研讨支撑。
[参考文献]
[1] Bernard GR，Arti gas A，Brigham KL，et al.The American-European Consensus Conference on ARDS，definitions，mechanisms，relevant outcomes，and clinical trialcoordination[J].Am J Respir Crit Care Med，1994，149（3 Pt1）：818-824.
[2] Weiss DJ，Bertoncello I，Borok Z，et al.Stem cells and cell therapies in lung biology and lung diseases[J].Proc Am Thorac Soc，2011，8（3）：223-72.
[3] Brun-Buisson C，Minelli C，Bertolini G，et al.Epidemiology and outcome of acute lung injury in European intensive care units.Results from the ALIVE study[J].Intensive Care Med，2004，30（1）：51-61.
[4] 马晓春，王辰，方强，等.急性肺危害/急性呼吸困顿综合征确诊和医治攻略（2006）[J].我国危重病急救医学，2006，18（12）：706-710.
[5] 中华医学会呼吸病学分会.急性肺危害/急性呼吸困顿综合征的确诊规范（草案）[J].中华结核和呼吸杂志，2000，23（4）：203.
[6] Goyal M，Houseman D，Johnson NJ，et al.Prevalence of acute lung injury among medical patients in the emergency department[J].Acad Emerg Med，2012，19（9）：E1011-1018.
[7] Quartin AA，Campos MA，Maldonado DA，et al.Acute lung injury outside of the ICU：incidence in respiratory isolation on a general ward[J].Chest，2009，135（2）：261-268.
[8] Zambon M，Vincent JL.Mortality rates for patients with acute lung injury/ARDS have decreased over time[J].Chest，2008，133（5）：1120-1127.
[9] Shafeeq H，Lat I，Hira S，et al.Pharmacotherapy for acute respiratory distress syndrome[J].Pharmacotherapy，2012，32（10）：943-957.
[10] Petrucci N，Iacovelli W.Lung protective ventilation strategy for the acute respiratory distress syndrome[J].Cochrane Database Syst Rev，2007，18（3）：CD003844.
[11] Sud S，Sud M，Friedrich JO，et al.High-frequency ventilation versus conventional ventilation for treatment of acute lung injury and acute respiratory distress syndrome[J].Cochrane Database Syst Rev，2013， 28（2）：CD004085.
[12] Saguil A，Fargo M.Acute respiratory distress syndrome： diagnosis and management[J].Am Fam Physician，2012，85（4）：352-358.
[13] Pati S，Gerber MH，Menge TD，et al.Bone marrow derived mesenchymal stem cells inhibit inflammation and preserve vascular endothelial integrity in the lungs after hemorrhagic shock[J].PLoS One，2011， 6（9）：e25171.
[14] Uccelli A，Moretta L，Pistoia V.Mesenchymal stem cells in health and disease[J].Nat Rev Immunol，2008，8（9）：726-736.
[15] Kotton DN，Ma BY，Cardoso WV，et al.Bone marrow-derived cells as progenitors of lung alveolar epithelium[J].Development，2001，128（24）：5181-5188.
[16] Ma N，Gai，Mei J，et al.Bone marrow mesenchymal stem cells can differentiate intotype Ⅱ alveolar epithelial cells in vitro[J].Cell Biol Int，2011，35（12）：1261-1266.
[17] Ortiz LA，Gambelli F，McBride C，et al.Mesenchymal stem cell engraftment in lung isenhanced in response to bleomycin exposure and ameliorates its fibrotic effects[J].Proc Natl Acad Sci USA，2003，100（14）：8407-8411.
[18] Bai L，Lennon DP，Caplan AI，et al.Hepatocyte growth factor mediates MSCs stimulated functional recovery in animal models of MS[J].Nat Neurosci，2012，15（6）：862-870.
[19] Hegab AE，Kubo H，Yamaya M，et al.Intranasal HGF administration ameliorates the physiologic and morphologic changes in lung emphysema[J].Mol Ther，2008，16（8）：1417-1426.
[20] Huh JW，Kim SY，Lee JH，et al.Bone marrow cells repair cigarette smoke-induced emphysema in rats[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2011，301（3）：L255-266.
[21] Curley GF，Hayes M，Ansari B，et al.Mesenchymal stem cells enhance recovery and repair following ventilator-induced lung injury in the rat[J].Thorax，2012，67（6）：496-501.
[22] Wang Y，Folkesson HG，Jayr C，et al.Alveolar epithelial fluid transport can be simultaneously upregulated by both KGF and beta-agonist therapy[J].J Appl Physiol，1999，87（5）：1852-1860.
[23] Zhen G，Xue Z，Zhao J，et al.Mesenchymal stem cell transplantation increases expression of vascular endothelial growth factor in papain-induced emphysematous lungs and inhibits apoptosis of lung cells[J].Cytotherapy，2010，12（5）：605-614.
[24] Nagaya N，Kangawa K，Itoh T，et al.Transplantation of mesenchymal stem cells improves cardiac function in a rat model of dilated cardiomyopathy[J].Circulation，2005，112（8）：1128-1135.
[25] Murakami S，Nagaya N，Itoh T，et al.Adrenomedullin regenerates alveoli and vasculature in elastase-induced pulmonary emphysema in mice[J].Am J Respir Crit Care Med，2005，172（5）：581-589.
[26] Ortiz LA，Dutreil M，Fattman C，et al.Interleukin 1 receptor antagonist mediates the antiinflammatory and antifibrotic effect of mesenchymal stem cells during lung injury[J].Proc Natl Acad Sci USA，2007，104（26）：11002-11007.
[27] Gupta N，Su X，Popov B，et al.Intrapulmonary delivery of bone marrow-derived mesenchymal stem cells improves survival and attenuates endotoxin-induced acute lung injury in mice[J].J Immunol，2007，179（3）：1855-1863.
[28] Aggarwal S，Pittenger MF.Human mesenchymal stem cells modulate allogeneic immune cell responses[J].Blood，2005，105（4）：1815-1822. [29] Corcione A，Benvenuto F，Ferretti E，et al.Human mesenchymal stem cells modulate B-cell functions[J].Blood，2006，107（1）：367-372.
[30] Lee JW，Fang X，Gupta N，et al.Allogeneic human mesenchymal stem cells for treatment of E.coli endotoxin-induced acute lung injury in the ex vivo perfused human lung[J].Proc Natl Acad Sci USA，2009，106（38）：16357-16362.
[31] Liang J，Gu F，Wang H，et al.Mesenchymal stem cell transplantation for diffuse alveolar hemorrhage in SLE[J].Nat Rev Rheumatol，2010， 6（8）：486-489.
（收稿日期：2013-09-29 本文修改：林利利）