C-myc C—myc 和 Bcl—2 在胆囊癌中的表达及含义
栗宏红 段吉明 薛军军 宁亚文 郭宏义 赵舸
[摘要] 胆囊癌是我国消化道恶性肿瘤的常见类型，其医治效果欠安的首要原因是其前期缺少特异临床表现，并且胆囊癌患者的逝世率较高、预后差。近年来，人们对分子医学越来越注重，活泼致力于从基因水平寻觅一条前期发现、前期确诊、改进预后的有用途径。肿瘤的出现及其开展，凋亡调控失衡在其间扮演重要的人物。本文将在按捺凋亡按捺基因C-myc 和 Bcl-2在胆囊癌的反常表达及其在胆囊癌中的含义打开总述。
[要害词] 胆囊癌；C-myc；Bcl-2；反常表达
[中图分类号] R735.8 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2018）08-0165-04
Expression and significance of C-myc and Bcl-2 in gallbladder cancer
LI Honghong1 DUAN Jiming2 XUE Junjun1 NING Yawen1 GUO Hongyi1 ZHAO Ge2
1.Shanxi Medical University， Taiyuan 030001， China；2.Department of General Surgery， Second Hospital of Shanxi Medical University， Taiyuan 030001， China
[Abstract] Gallbladder cancer is a common type of malignant tumors of the digestive tract in our country. The main reason for its poor curative effect is its lack of specific clinical manifestations at early stage， and patients with gallbladder cancer have high mortality rate and poor prognosis. In recent years， people pay more and more attention to molecular medicine， and actively seek to find an effective way of early detection， early diagnosis and improvement of prognosis at the gene level. The imbalance of apoptosis regulation plays an important role in the appearance of tumor and its development. This article reviews the abnormal expression of apoptosis inhibitory gene C-myc and Bcl-2 in gallbladder carcinomas and their significance in gallbladder cancer.
[Key words] Gallbladder cancer； C-myc； Bcl-2； Abnormal expression
原发性胆囊癌作为普外科常见的恶性肿瘤之一，其发病人数呈上升趋势，发病藏匿，发病前期一般无特别症状，前期确诊率为19.1%，发现时大都已晚期，逝世率较高，其确诊和医治仍是当时首要方向，关于进步患者生计率，其研讨要点在于基因确诊与医治[1]，因而咱们研讨胆囊癌的发作、开展与细胞增殖、凋亡失衡等基因调控的相关性，关于囊癌早确诊、早医治方面将大有裨益[2]。凋亡按捺基因C-myc与Bcl-2在胆囊癌的表达以及两者关于胆囊癌确诊与医治成为本文的研讨要点，为其诊治计划供给牢靠根据。
1细胞凋亡按捺基因
1.1 C-myc基因
C-myc基因是编码为 p62的核内蛋白，基因定坐落 8号染色体，亚细胞定坐落细胞核、细胞质。其生物学效果的发挥首要经过调控正常细胞的增殖和分解进行。一起C-myc蛋白是一种核转录因子，参加 DNA仿制、激活与成长有关基因的转录，按捺细胞的凋亡[3]。其经过不恰当调理转录进程，导致细胞增殖失控，成长因子独立和基因组的不安稳，促进肿瘤的发作。C-myc基因的精准表达对保持正常细胞功用极其重要[4]。
1.2 Bcl-2 基因
Bcl-2基因是人体最要害的凋亡按捺基因之一，Bcl-2基因约含230 kb，由3个外显子和2个内启动子组成，移位至14q32染色体，其表达均为26 kD蛋白的正常及移位基因，核膜、线粒体内膜及内质网膜等均有散布[5]。Bcl-2基因可按捺各种影响下多种细胞的凋亡，在延伸细胞存活时刻方面有重要效果，其机制首要经过增强按捺凋亡的基因功用，导致了多种相关基因骤变，其效果体现在肿瘤的发作、开展、搬运的不同阶段[6]。除此之外，Bcl-2基因可与其他原癌基因协同致癌，促进细胞发作恶性转化，然后加快肿瘤添加，如ras基因[7]。由此揣度，肿瘤发作、开展与该基因功用或许存在密切联系。
2 凋亡按捺基因Bcl-2与C-myc效果机制
细胞凋亡即程序性逝世，是生理或病理性影响因子诱导、激活细胞内预存的逝世程序导致细胞发作自主有序的主动性逝世进程，受多种基因严厉调控，在保持内环境安稳、安排细胞正常成长发育、推陈出新等方面起着重要效果[8]。细胞凋亡紊乱导致细胞安排发作恶变存在直接或直接的联系。Bcl-2和C-myc之所以称之为凋亡按捺基因，是因为二者在细胞凋亡进程中起着要害效果[9]。跟着人们关于Bcl-2基因的深化研讨，发现其与细胞凋亡休戚相关。研讨证明Bcl-2基因本身在细胞增殖和恶性转化方面并无杰出效果，即便缺失成长因子和神经养分因子的情况下，仍可延伸细胞寿数，然后大大添加了细胞染色体畸变和病毒感染机率，导致细胞过度增殖及肿瘤构成[10-11]。总的来说，从以下几方面调理細胞凋亡进程：①细胞内抗氧化效果，其经过调理呼吸链中细胞色素C的开释，按捺超氧离子的发作，直接起到了抗氧化的效果，然后阻断细胞凋亡[12]。Bcl-2基因的高表达可削减氧自由基的发作和脂质过氧化物的构成[13]。②Ca2+作为细胞凋亡前期信号，Bcl-2基因经过按捺Ca2+的跨膜活动，使细胞内Ca2+浓度减低，使依赖于Ca2+的核酸内切酶活性下降，到达按捺凋亡的效果。③Bcl-2蛋白或许效果于线粒体与核孔复合体上的信号分子，操控细胞信号传导，延伸细胞生计[14]。④Bcl-2可与Bcl-2宗族表里蛋白结合，一起完成抗凋亡效果。⑤其他要素，影响内源性Bcl-2基因表达，然后证明其抗凋亡效果[15]。
C-myc作为一种原癌基因，属核蛋白基因，具有转化细胞的才能，并具有与染色体、 DNA结合的特征，在细胞成长代谢、周期改动、细胞分解、凋亡发作开展状况起到至关重要的效果[16-18]。C-myc基因本身作为一种多功用基因，其首要经过扩增和染色体易位、基因重排、点骤变的办法激活，是安排过度增殖，恶性转化的重要途径，这与肿瘤开展、演化密不可分[19]。C-myc的表达活性与细胞成长、割裂速度密切相关，并且也是细胞凋亡的潜在诱导因子[20]。研讨指出[21]，其表达活性或许在不同安排细胞中效果不尽相同，并且与相似机制的其他基因或许存在协同效果，在分解程度较低，恶性程度高的安排细胞中表达失控、恶性转化高[22]。C-myc基因与细胞周期联系密切，更多根据指向C-myc基因是调理细胞周期“开关”[23]，使细胞出现恶性成长[24]。存在诱导细胞周期促进细胞增殖；按捺细胞分解；促进肿瘤血管构成；促进肿瘤搬运；搅扰细胞凋亡等。其生物学特性或许为[25]：①高达约10%～15%的细胞基因受多效性转录因子C-myc调控，调理RNA聚合酶转录进程。②C-myc基因特别结构特征，氨基端的保守序列和羧基端与其他蛋白构成复合体，确保C-myc基因安稳的一起促进转录因子活性、重塑染色质结构。③Bcl-2基因也可独立发挥基因调控，参加细胞凋亡活动。④部分小分子RNA也参加其表达调控[26-28]。
3 C-myc基因和Bcl-2 基因在胆囊癌中的表达
C-myc 蛋白是原癌基因蛋白的一种，也归于一种转录因子。其经过转录、调理靶基因参加DNA仿制，蛋白质组成，细胞增殖，细胞黏附等整個生物学进程，人类约15%的基因受其调控[29-30]。C-myc基因在正常细胞中弱表达或无表达[31]，而在多种恶性肿瘤存在过度表达的现象，如乳腺癌、胃癌、肝癌等肿瘤。不只如此，C-myc基因还能够猜测某些疾病化疗药物效果及协同抗癌药物发挥效果等[32]，这就为胆囊癌基因学研讨、医治供给了理论基础。卢晖等[4]学者研讨指出C-myc蛋白在正常胆囊、胆囊炎性疾病中阳性表达率较低，而在胆囊癌安排中呈显着高表达，由此可揣度在胆囊癌进程中C-myc 基因或许被激活，调理细胞周期，细胞成长活泼，加重安排恶变。有研讨指出[33]，经过PCR 等试验办法，调查C-myc在两株不同搬运才能的细胞系中的表达，发现胆囊癌高搬运亚群中C-myc表达显着增高，且与蛋白水平成果共同。经过SiRNA搅扰C-myc表达后，胆囊癌细胞迁徙和侵袭才能显着按捺。这就提示C-myc反常激活与胆囊癌搬运、侵袭性有关，并且关于研讨胆囊癌侵袭性供给重要参阅根据。赵云霞等[25]再次证明发现肿瘤淋巴结搬运与C-myc过表达密切相关。以上研讨标明C-myc基因表达反常与胆囊癌演化、侵袭性、搬运等密切相关，发挥着重要效果。
现阶段以为Bcl-2基因首要是经过按捺引起细胞凋亡的要从来发挥其生物学功用。Bcl-2基因在不同肿瘤中均有表达，如胃肠道肿瘤、淋巴瘤、成神经细胞瘤及膀胱癌等，且Bcl-2基因的过度表达是按捺细胞凋亡、细胞增殖速度、恶性肿瘤演化的要害要素[34]，阐明Bcl-2基因在不同部位肿瘤中表达反常，或许与其成长活性密切相关 。Bcl-2基因能够改动正常肿瘤细胞的程序化逝世，使肿瘤细胞无节制地成长。董添等[6]研讨证明Bcl-2阳性表达率显着高于息肉组、对照组，差异有统计学含义（P<0.05），且随胆囊癌分解程度下降而下降，然后提出想象Bcl-2基因在胆囊癌不一起期效果不尽相同，而与年纪、性别无显着性差异。以此揣度Bcl-2基因的表达水平与胆囊安排的良恶性有密切联系。柳凤玲[7]等经过试验证明Bcl-2的表达安排学分级等级添加，其检出率随之添加，提示Bcl-2高表达与胆囊癌分解程度联系密切，按捺细胞凋亡是其重要机制之一。冯立民[8]等研讨显现，在高、中分解组及 Nevin分期Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ 期组，Bcl-2蛋白表达高于低分解组及 Nevin分期 Ⅳ+Ⅴ期组（P<0.01），从另一方面论述了Bcl-2蛋白的反常表达。Bcl-2基因与胆囊癌发作、开展密切相关，或许是其的前期重要的生物学要素，也反映了Bcl-2生物学行为的杂乱性[35]。
4 C-myc基因和Bcl-2 基因对胆囊癌医治、预后影响
现在原发性胆囊癌的医治手法首要是手术医治。医治效果往往不甚抱负，再加上其对放化疗敏感度不高，因而经过对凋亡按捺细胞的效果办法和机制探究，寻觅新的效果靶点，对耐药性、放化疗的耐受等方面探究新的医治决议计划，在分子医治方面有着宽广远景。
C-myc在参加肿瘤发作、开展、分解、搬运等进程，经过对C-myc基因表达的调控，使肿瘤细胞灭活，已成为肿瘤靶向医治方向的抢手课题。经过特异性下调C-myc基因表达活性、小分子RNA等基因缄默沉静、搅扰等办法高效医治恶性肿瘤，成为一个有利途径。研讨发现Bcl-2基因作为细胞凋亡调理者，在肿瘤细胞耐药方面发挥效果[36]。Bcl-2抑凋亡蛋白的高表达对一些抗肿瘤药物耐药性、细胞逃避凋亡调控发挥效果[21]。左旋棉酚作为首个发现能按捺Bcl-2按捺凋亡蛋白在内的化合物，研讨发现其诱导多种肿瘤的凋亡，这为胆囊癌的医治供给了一个方向，经过Bcl-2凋亡机制及胆囊癌安排中表达水相等系列研讨，去发现更多医治靶点，为靶向医治、下降药物不良反应、反转肿瘤多药耐药性、评价医医治效供给新途径[37]。
C-myc基因和Bcl-2 基因的效果不只体现在胆囊癌的前期确诊、医治，也与其预后存在密切联系。Roa I[9]对196胆囊癌安排标本深化研讨后发现，C-myc在发作搬运的胆囊癌安排标本中阳性表达率为26%（6/23），然后证明其或许参加胆囊癌的搬运。研讨标明，Bcl-2基因不只在胆囊癌患者安排中表达反常，并且与其安排分解程度、分期等方面有正相关联系，并经过按捺细胞凋亡对肿瘤的成长，特别是对前期肿瘤发作起到重要生物学效果。C-myc为细胞增殖与凋亡的两层调理基因，当成长因子、Bcl-2基因表达时，C-myc首要促进增殖，反之则诱导细胞凋亡。Bcl-2首要经过按捺C-myc的诱导凋亡效果，促进其增殖发挥其生物学功用[19]。鲍丽丽[37]等学者说到C-myc可协同Bcl-2基因导致细胞呈爆破式添加，使安排细胞发作恶变，发作肿瘤。有研讨标明[38]，C-myc和Bcl-2一起表达时，医治效果较差，生计期缩短，预后不良。二者是凋亡调控中的重要因子，深化对两种基因的知道，关于胆囊癌的前期预警、预后判别会有很大协助。
原发性胆囊癌的成因涉及到多种基因。很显然，C-myc基因和Bcl-2 基因高水平反常表达与其联系密切，参加胆囊癌发作、开展、侵袭性等各个阶段。其本身表达失控、细胞生物学行为及特色发作改动，是正常细胞恶变的重要环节[39]。这两种基因不同程度影响了原发性胆囊癌的分解、预后。原发性胆囊癌的发作、开展机制极为杂乱，并不是几种基因简略参加的进程，而是一个相互联系、相互效果的多学科参加的生物学进程。经过深化了解两种基因构型、表达调控等，把握凋亡按捺基因在肿瘤的演化进程中的杂乱机制和相互效果，对其不同阶段进行干涉，为潜在靶点挑选、靶向药物挑选、阻挡肿瘤开展、基因医治等方面供给有利的协助，为胆囊癌供给了新的医治远景。相同，细胞凋亡途径亦是一个杂乱调控机制，C-myc基因和Bcl-2 基因在其间的效果无足轻重。跟着对二者的知道不断深化，咱们旨在发现其致癌特点、相互效果机制，并在此基础上全方位多角度剖析、强化研讨，以此取得全新确诊思路、医治战略，为肿瘤防备、有用医治、搬运复发评价供给实质性根据。关于两者在胆囊癌进程中协同效果机制尚不完善，还需进一步深化研讨。
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（收稿日期：2017-12-05）