麻腮风疫苗副作用大 根据肝毒性的雷公藤中药复方配伍减毒的研究进展
刘莹 仲青香+邱辉辉 汪刚 王程成 封亮 贾晓斌
[摘要]跟着中药毒理学研讨的不断深化，雷公藤导致肝毒性的效果机制逐步被提醒。中药配伍作为中医用药的特征之一，在减毒方面具有合理性和科学性。根据肝毒性，笔者对现阶段雷公藤毒性物质基础及机制的研讨进行总结与展望，对配伍中药（制剂）以减轻雷公藤毒性的效果进行概括，以期为雷公藤临床用药的合理性与安全性供给参阅，然后减轻肝脏不良反响。
[要害词]雷公藤； 肝毒性； 配伍减毒； 机制
Study on attenuating hepatotoxicity of Tripterygium wilfordii through
compatibility of traditional Chinese medicine compound
LIU Ying1，2， ZHONG Qingxiang2，3， QIU Huihui2，3， WANG Gang1，2， WANG Chengcheng2，3，
FENG Liang2*， JIA Xiaobin2，3*
（1School of Pharmacy， Anhui University of Chinese Medicine， Hefei 230012， China；
2Key Laboratory of New Drug Delivery Systems of Chinese Materia Medica， Jiangsu Provincial
Academy of Chinese Medicine， Nanjing 210028， China；
3College of Third Clinical Medical， Nanjing University of Chinese Medicine， Nanjng 210028， China）
[Abstract]With the deepening of the study of toxicology of traditional Chinese medicine， the mechanism of hepatotoxicity caused by Tripterygium wilfordii has been gradually revealed As one of the characteristics of traditional Chinese medicine， Chinese medicine compatibility show its more reasonable and scientific effect in terms of reducing toxicity In this paper， the author summarizes the research on the basis and mechanism of toxic substances in T. wilfordii， and sum up the compatibility of traditional Chinese medicine （preparation） to reduce its role of hepatotoxicity， so as to provide reference for the rationality and safety in clinical application of T. wilfordii， thereby reducing liver adverse reactions
[Key words]Tripterygium wilfordii； hepatotoxicity； compatible with attenuated； mechanism
雷公藤源于卫矛科雷公藤属植物雷公藤Tripterygium wilfordii HookF的枯燥根或根的木质部，其味苦、辛，性寒，有大毒，归肝、肾经，为我国植物图谱数据库录入的有毒植物，全株有毒[1]。其药用始载于《神农本草经》，具有活血化瘀、清热解毒、消肿闭幕、殺虫止血等成效，在医治类风湿性关节炎、肾小球肾炎、体系性红斑狼疮等本身免疫性疾病及各种皮肤病方面有着重要的效果[23]。其化学成分杂乱，现在已从雷公藤中别离出200多种成分，包含生物碱类、萜类、多糖等，其首要生物碱及二萜类成分雷公藤碱和雷公藤甲素既是有用成分又是有毒成分，必定程度上约束了雷公藤的临床运用[4]。雷公藤不良反响多，具有多脏器毒性，是半个世纪以来引起毒性反响事情最多的中草药之一。肝脏是药物代谢的首要靶器官，因而肝毒性作为其毒性反响的重要方面，对其减毒办法的研讨就成了重中之重。
中药配伍作为中医遣方的特征和优势，经过合理的配伍发挥协同效果，增效减毒，平缓药性。“药有特性之所长，方有合群之妙用”。《吕氏春秋》中有“夫草有莘有荔，独食之则杀人，合食之则益寿”之记载。配伍减毒作为中药传统减毒办法发挥着重要效果。《神农本草经》里[5]“若有毒宜制，可用相畏相杀者；不尔，勿合用也”是中药配伍减毒的首要根据。传统的中药配伍理论有“七情和合”、“君臣佐使”、“十八反”、“十九畏”等，周学相等[6]提出了“异类相制”的观念，包含寒热相制、异效相制、扶正制毒。具有潜在肝毒性中药的配伍减毒多选用入肝经、柔肝、清肝的单味中药，也用具有疏肝健脾成效的组分或复方。笔者就雷公藤的肝毒性及其与中药（复方）配伍减毒的状况进行体系阐述和剖析，探究其配伍减毒的机制，为辅导临床安全用药供给根据。
1雷公藤的肝毒性及毒性机制的研讨
雷公藤引起的肝毒性有肝本质危害和肝本质细胞危害，导致肝危害的首要物质基础是二萜类内酯雷公藤甲素。临床表现为乏力、食欲不振、尿色加深、皮肤黄染、肝大伴压痛，随同丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、谷氨酰转肽酶（GGT）、总胆红素、直接胆红素、直接胆红素等的升高[79]。endprint
雷公藤引起的肝毒性机制杂乱，其毒理学的研讨尚不透彻，或许与氧化应激、肝细胞凋亡、P450酶系代谢反常和免疫性危害有关。
雷公藤甲素口服给予大鼠后血清ALT和AST显着升高，肝安排匀浆中丙二醛（MDA）升高、超氧化物歧化酶（SOD）和还原型谷胱甘肽（GSHPx）活性下降，Mei等[10]以为雷公藤甲素对大鼠肝脏的危害效果是经过诱导氧化应激起生的。运用微阵列技能剖析雷公藤引起小鼠肝毒性的基因表达改动状况，Chen等[11]发现雷公藤致小鼠肝毒性的机制或许与细胞过度凋亡有关。Xue X等[12]别离给予P450酶基因敲除（KO）小鼠和正常小鼠雷公藤多苷（TP），发现KO小鼠血液和肝安排内TP含量增高，血液内未检测到单羟基代谢物，说明P450酶的缺失阻挠了TP在肝脏的代谢，添加了TP在体内的生物使费用和毒性，形成肝毒性。周玲玲[13]用雷公藤复方配伍不同成效的药物，发现它们能够影响肝脏CYP450酶的含量，影响雷公藤体内（物质）的代谢进程，到达减毒的效果，旁边面说明雷公藤肝毒性的发作与CYP450酶的代谢反常有关。此外，雷公藤原药或代谢产品可激起肝脏内免疫应对，引起免疫介导的肝毒性。丁虹等[14]腹腔给予小鼠雷公藤甲素后其急性肝危害的机制与Kupffer细胞的激活，开释很多TNF和NO有关。
2雷公藤的配伍减肝毒效果
21雷公藤配伍单味中药
211甘草《神农本草经》[5]记载：“甘草味甘平，主五脏六府寒热邪气，坚筋骨，长肌肉，倍力，金创，解毒”，有缓急止痛、平缓药性、谐和诸药及解毒等效果。李涯松[15]研讨雷公藤医治类风湿关节炎（RA）时用甘草雷公藤（20∶10）复方煎剂联合对立单用雷公藤发作的肝毒性效果，发现配伍运用时患者不良反响发作率低，这与甘草抗炎、免疫调节、保肝的药理效果有关。孔维钢[16]将雷公藤提取物与不同剂量甘草提取物配伍给予正常大鼠，以大鼠体质量及血液生化目标为研讨目标，发现240 mg·kg-1雷公藤提取物+80 mg·kg-1甘草提取物组大鼠血清ALT，AST水平显着下降，与雷公藤提取物比，差异具有显着性含义（P<005或P<001）。杜佳林[17]发现雷公藤甘草水煎液在60∶0时灌胃SD大鼠4周毒性最大，在60∶9时毒性最小。从减毒机制来看，这与甘草对立肝安排内氧自由基发作及诱发氧自由基消除密切相关，标明甘草对雷公藤具有显着减毒效果，显现了两者配伍的“相畏”联系。
212凤尾草凤尾草为凤尾厥科植物凤尾草Pteris multifida Poir的全草。性味苦寒，有清热利湿、消肿解毒、凉血止血之功，雷公藤毒性有热毒内炽、气滞血瘀之症，二者寒热相制。民间有用凤尾草解误食雷公藤中毒的报导。刘建群[18]经过比较雷公藤甲素单用及与凤尾草联用对小鼠急性毒性、肝安排形状和大鼠肝功能的影响，发现联用后LD50添加约1倍，肝细胞危害显着减轻，ALT和AST显着下降，此研讨标明凤尾草对雷公藤甲素所造成的的肝危害具有维护效果。因而，经过与凤尾草合理的配伍能够下降雷公藤发作的肝毒性。
213金钱草金钱草Lysimachia Herba为报春花科植物过路黄的枯燥全草，味甘、咸，微寒，利湿退黄，利尿通淋，解毒消肿。王君明等[19]初次调查金钱草提取物对雷公藤多苷致肝危害的保肝效果，接连灌胃给予小鼠金钱草乙醇提取物7 d，发现金钱草乙醇提取物（100，200 mg·kg-1）可使雷公藤多苷肝危害模型小鼠血清ALT和AST显着下降（P<005），肝安排MDA含量显着下降（P<005），SOD和过氧化氢酶生机显着升高（P<005），说明金钱草乙醇提取物对雷公藤多苷所造成的肝危害具有维护效果，效果机制或许与下降小鼠肝脂质过氧化、增强超氧化物歧化酶及过氧化氢酶生机有关。
214五味子五味子是五味子属Schisandra多年生落叶木质藤本植物五味子的枯燥老练果实。性温、酸、甘，最早列于《神农本草经》上品中药，有补养、强身健体之效。沈炜[20]研讨五味子与雷公藤配伍后对雷公藤体外生物活性的影响，经过四甲基偶氮唑蓝（MTT）法检测雷公藤及雷公藤与五味子配伍后的水提液对L02肝细胞增殖的影响，结果标明五味子与雷公藤配伍能有用下降雷公藤对肝细胞的毒性。减毒机制或许与增强肝细胞琥珀酸脱氢酶和ATP酶活性、下降血清肝酶、按捺CYP酶活性等有關。
215女贞子女贞子为木犀科植物女贞Ligustrum lucidum Ait的枯燥老练果实，味甘、苦，性凉，具有保肝护肝的成效[21]。陈厚爱等[22]将雷公藤多苷混悬液与女贞子水煎浓缩液进行不同剂量的配比灌胃大鼠2周和4周，调查其不同给药时刻血液生化目标改动，发现大鼠血清ALT和AST有显着的下降（P<005）。此研讨说明女贞子对雷公藤具有必定的减毒效果。此外，该研讨还标明雷公藤多苷和女贞子的最大毒性剂量配比为150∶0，最小毒性剂量配比为60∶4，为雷公藤合理的配伍减毒供给了参阅。
216何首乌何首乌苦甘涩，微温，能缓毒，减缓雷公藤毒性效果，下降其对胃肠、肝、肾等的毒性反响。复方雷公藤汤以雷公藤为君药，配伍何首乌、黄芪、当归、金钱草和甘草5味具有相杀、佐制、解毒、谐和和扶正效果的中药，下降雷公藤毒性，进步其效果。李波[23]用大鼠尾静脉注射阿霉素仿制细小病变肾病归纳征模型，给予复方雷公藤汤及其拆方处理，调查其各组生化目标改动，发现全方组、雷甘组、雷何组与雷公藤组比较，AST，ALT均数具有统计学含义，具有下降雷公藤对肝脏毒性的效果，说明何首乌配伍雷公藤可减轻其肝毒性。
217生地黄和三七生地黄味甘、苦，性微寒，有清热凉血、养阴生津之成效；三七又叫“金不换”，有补气活血，抗肝危害之成效。柳璋璞[24]研讨不同中药与雷公藤配伍对肝毒性的影响，别离用生地黄、青风藤、僵蚕、三七水提液组与复方组和雷公藤组大鼠灌胃给药1月，比较不同组肝脏各生化目标改动，发现生地黄组和三七组能显着下降雷公藤对肝脏的毒性效果。周玲玲[13]从干涉CYP450酶体系的视点研讨雷公藤配伍不同成效药物对CYP450酶的影响，发现雷公藤配伍生地黄和三七减毒效果显着，或许与其归纳调控细胞色素P450酶有关。endprint
22雷公藤配伍中药组分
221白芍总苷白芍为平肝良药，性味苦、酸，微寒，具有养血敛阴，养肝柔肝的成效，首载于《傅青主女科》。其配伍雷公藤不但可发作协同效果，还能对立其肝毒性。现代药理研讨发现白芍的有用成分为白芍总苷（TGP）。周美丽[25]造雷公藤多苷片致小鼠肝危害的模型，接连7 d灌胃TGP后发现TGP可下降肝危害小鼠血清ALT，AST含量、升高SOD含量，下降肝匀浆中MDA含量，对立雷公藤多苷片所造成的小鼠急性肝危害，减毒机制与增强机体抗氧化才能，下降转氨酶水平有关。
222阿魏酸钠阿魏酸钠（sodium ferulate）是中药当归、川芎傍边的有用单体成分，能消除自由基，增强机体抗氧化才能。刘伟[26]将小鼠在给药雷公藤前3 d防备性地接连给阿魏酸钠9 d，发现配伍运用后能显着下降雷公藤处理后小鼠的ALT（P<005）和 AST（P<001）活性，证明阿魏酸钠配伍雷公藤能减轻其致小鼠的肝毒性效果。阿魏酸钠能增强机体的抗氧化才能，然后减轻了肝毒性症状。
223茶多酚茶多酚（tea polyphenols，TP）是茶叶中儿茶素类、丙酮类、酚酸类和花色素类化合物的总称，具有抗氧化和铲除自由基的效果。李钦民[27]经过调查5个不同剂量组TP对雷公藤内酯醇（TPI）致肝毒性的效果，发现与TPI组比较，TP组昆明小鼠血清ALT，肝脏MDA，SOD活性均无显着改动，肝安排学未见反常，说明TP能够减轻TPI所造成的的肝危害，其机制与对立脂质过氧化反响和诱导肝药酶有关。
224西红柿红素西红柿红素（lycopene）是一种存在于茄科植物西红柿中的天然色素，是现在自然界植物中最强的抗氧剂之一，能有用对立脂质过氧化危害，维护细胞DNA免受自由基危害。何军[28]运用雷公藤多苷树立小鼠急性肝危害模型，研讨西红柿红素对肝危害的维护效果，发现与模型组比较，西红柿红素各剂量组小鼠血清AST，ALT含量显着下降（P<005），小鼠肝安排SOD活性显着升高，MDA含量下降（P<001）；肝安排的病理改动显着减轻（P<005）。說明西红柿红素能够下降雷公藤发作的肝危害，其机制或许与其抗脂质过氧化危害，铲除自由基有关。
23雷公藤配伍中药复方
除了配伍单味中药或中药成格外，雷公藤配伍中药复方制剂也能下降肝毒性的效果。胡祖光[29]发现以何首乌、蛇床子、甘草3味中药组成的复方，其水提剂1，2 g·kg-1可对立雷公藤醋酸乙酯提取物所造成的大鼠肝ALT，GGT，MDA，睾丸MDA的升高及肝糖元、血糖的下降，说明何首乌、甘草有保肝护肝的效果，减轻雷公藤所造成的的肝毒性。还有研讨发现雷公藤配伍枸杞、何首乌、熟地黄、生地黄、半连枝、虎杖一方也能够维护雷公藤所造成的的肝危害[30]。彭勃等[31]发现保肝解毒颗粒（由芦荟、刺蒺藜、大枣3味组方）可影响雷公藤多苷致急性肝危害小鼠的ALT，AST，GSHPx，SOD，肝匀浆中过氧化物（LPO）含量，具有维护肝脏的效果，其成效寒温并用，清热燥湿、疏肝理气、健脾和胃，保肝解毒。李大可[32]经过解毒饮复方（生甘草 6 g、连翘 9 g、败酱草 15 g、枸杞子 15 g、黄芩 9 g、胡黄连 9 g、板蓝根 15 g、龙胆草 6 g、白芍 15 g、五味子 9 g）防治雷公藤所造成的的急性药物性肝危害，发现此复方可经过下降脂质过氧化反响，进步抗氧化才能，削减细胞色素的活性表达来减轻肝安排炎性细胞滋润，按捺肝细胞凋亡，促进肝细胞修正。柴智等[3334]研讨发现逍遥散（柴胡、当归、白芍、白术、茯苓、生姜、甘草、薄荷8味药组成）3个剂量组（338，675，1350 g·kg-1）可减轻雷公藤（生药320 mg·kg-1）对大鼠的肝危害效果，其机制与抗脂质过氧化反响有关；其研讨还发现四逆散（炙甘草、枳实、柴胡、赤芍各6 g）能够对立雷公藤多苷所造成的的急性肝细胞凋亡效果。陈晓峰[35]在用复方甘草酸铵注射液联合雷公藤多苷片医治泛发性湿疹90例中，发现了复方甘草酸铵的保肝效果，雷公藤多苷片独自运用时的肝危害发作率为20%，联合运用时下降到67%。说明复方甘草酸铵配伍雷公藤运用能够下降肝危害的几率。综上所述，临床运用时若能重视对雷公藤合理的配伍，即可充分发挥其医治效果，下降不良反响的发作。雷公藤配伍中药（制剂）减轻肝毒性的效果及机制见表1。
3结语
雷公藤虽具有十分重要的临床成效，但对机体的消化、泌尿、生殖、血液等多个体系及重要脏器均能发作毒性，其间对肝脏的毒副反响发作率高且后果严重。因而在其减毒研讨中应当把减轻肝毒性放在首位。配伍用药是中医长时间临床用药的经验总结，对有毒中药的临床运用起着要害辅导效果，中药配伍雷公藤能够有用地减轻肝危害，表现了中医药辨证论治和全体观念的精华，需求经过不断挑选适合的中药（复方）与之配伍来进步雷公藤制剂临床运用的安全性。别的，现有的文献研讨雷公藤肝毒性的物质基础和效果机制尚不清晰，药物配伍机制的研讨停留在全体动物试验和单纯维护毒靶器官，需求深化到细胞、基因等各水平的研讨。学习现代先进的研讨手法，多学科、多方面地说明肝毒性效果机制，能更好服务于雷公藤的临床运用，躲避肝危害的发作。
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[责任编辑张宁宁]endprint