透明细胞肾癌 非透明细胞肾癌的分类大全

肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是最常见的恶性肾脏肿瘤，约占肾癌总患者的 85%。2004 年世界卫生安排（WHO）对肾细胞癌类型进行区别：肾通明细胞癌（>75%）、乳头状肾细胞癌（15%）、嫌色肾细胞癌（5%）、肾调集管癌（1%）、肾髓质癌（<1%）、神经母细胞瘤（<1%）、肾脏粘液性管状和梭形细胞癌（2%）、Xp11.2 易位相关肾细胞癌（2%）、未分类的肾细胞癌（5-10%）。

此外，还有多种安排亚型未归入 2004 年 WHO 分类体系，例如通明细胞乳头状肾细胞癌、获得性囊性疾病相关肾细胞癌、甲状腺样小囊肾细胞癌、琥珀酸盐脱氢酶肾细胞癌、遗传性滑润肌瘤病肾细胞癌（HLRCC）等。

虽然这些亚型肾细胞癌的发病机制、安排学体现、临床发展和成果不同，可是在临床实践中它们通通归入「非通明细胞肾癌（non-clear cell renal cell carcinoma）」。这样分类的首要原因是，比较常见肾通明细胞癌，非通明细胞肾癌的发病率低、有用医治战略少。下面将别离介绍多种非通明细胞肾癌：

乳头状肾细胞癌

乳头状肾细胞癌（papillary renal cell carcinoma）仅次于肾通明细胞癌，是第二大常见的肾细胞癌，约占肾癌总患者的 10-15%。该亚型肾细胞癌的大部分肿瘤安排是乳头状结构，有时也会呈现管状结构和本质结构。肿瘤乳头状突起包含一个微管中心，常伴有水肿或玻璃样结缔安排。

图 1. 乳头状肾细胞癌

依据安排学规范和基因表达谱差异能够将乳头状肾细胞癌分为两种安排亚型。I 型乳头状肾细胞癌一般恶性程度低，细胞体积小、胞浆稀少、低细胞核级，预后杰出。II 型乳头状肾细胞癌一般恶性程度高，胞浆嗜酸、高细胞核级，预后不良。

两种乳头状肾细胞癌在临床上很难区别，由于大都肿瘤安排的形状学会稠浊存在。从遗传学视点剖析，两种乳头状肾细胞癌的 7、12、16、17 和 20 号染色体都有不同程度倍增。这些遗传学特征是乳头状肾细胞癌确诊的支撑性数据，即便其乳头状特征不显着。

相同，假如癌灶安排具有主导性的乳头状结构，却没有上述遗传学特征，仍不能确诊为乳头状肾细胞癌。由于 Xp11.2 易位相关肾细胞癌和通明细胞管状癌也具有乳头状结构。

图 2.  肾脏粘液性管状和梭形细胞癌

肾脏粘液性管状和梭形细胞癌（mucinous tubular and spindle cell carcinomas，MTSCC）也容易与乳头状肾细胞癌混杂，特别是在后者安排以管状结构为主导时。一般情况下，肾脏粘液性管状和梭形细胞癌有几大显着特征：主导性管状结构、低等级梭形细胞结构和黏液样基质。

不过，这些特征也会呈现在小部分乳头状肾细胞癌安排中。在特别情况下，乳头状肾细胞癌和肾脏粘液性管状和梭形细胞癌的区别需求凭借免疫组化和荧光原位杂交。肾脏粘液性管状和梭形细胞癌一般会伴有染色体丢掉，而乳头状肾细胞癌一般伴有染色体倍增。

请注意区别肾脏粘液性管状和梭形细胞癌的高等级梭形细胞和高等级肉瘤样分解（high-grade sarcomatoid differentiation）。由于一切类型的肾细胞癌都有高等级肉瘤样分解，当然也包含肾脏粘液性管状和梭形细胞癌。

现在虽然清晰了乳头状肾细胞癌的形状学和遗传学特征，可是仍不了解乳头状肾细胞癌发病机制和相关信号通路。近期有团队研讨了乳头状肾细胞癌的体细胞性改动，成果显现该亚型肿瘤的 MET、SLC5A3、NF2、PNKD、CPQ、LRP2、CHD3、SLC9A3R1、SETD2 和 CRTC1 基因均发作骤变。

7 号染色体的 MET 基因呈现扩增和激活骤变，该骤变常见于宗族性乳头状 I 型肾细胞癌。c-MET 与其配体肝细胞成长因子/离散因子（HGF/SF）结合后激活。HGF/SF 和 c-MET 介导的信号通路能够促进多种人类癌症的血管重生、肿瘤侵袭和搬运。

可是，MET 信号通路骤变并不仅限于乳头状 RCC，还见于肾通明细胞癌。与 II 型乳头状肾细胞癌的形状学特征类似，遗传性滑润肌瘤病肾癌（hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma，HLRCC）也具有乳头状结构和嗜酸性胞浆，可是它具有特异的赤色核仁和核外周色晕。

遗传性滑润肌瘤病肾癌宗族性综合征是一种常染色体骤变疾病，与琥珀酸盐脱氢酶（FH）基因骤变相关。琥珀酸盐脱氢酶是三羧酸循环的要害酶，在细胞有氧代谢中起了重要作用。琥珀酸盐脱氢酶失活会发作假缺氧情况，这与 VHL 通路骤变所构成的症状类似。

嫌色肾细胞癌

嫌色肾细胞癌（chromophobe renal cell carcinoma）患者约占肾细胞癌总患者数的 5%。一般，嫌色肾细胞癌肿瘤安排一般是本质性的，或许存在管状结构。有时，还会存在局灶性钙化和纤维隔阂。嫌色肾细胞癌纤维隔阂一般含有线状血管，这与肾通明细胞癌的曲折血管构成鲜明对比。

图 3. 嫌色细胞癌

嫌色肾细胞癌的特征是 Hale 胶体铁染色阳性，这是该亚型确诊的要害目标。比较其他亚型，嫌色肾细胞癌和肾嗜酸性细胞瘤的 KIT 过表达更为常见。可是，这种过表达与 KIT 基因骤变无关，而与基因扩增相关。

从遗传学视点剖析，嫌色肾细胞癌的特征是很多染色体丢掉，特别是 1, 2, 6, 10, 13 和 17 染色体。近期研讨发现，嫌色肾细胞癌的 TP53, PTEN, FAAH2, PDHB, PDXDC1 和 ZNF765 基因骤变非常常见。

对嫌色肾细胞癌的体细胞性基因组改动进行癌症基因组图谱剖析，成果显现端粒酶逆转录酶（TERT）的启动子发作了重排，这会促进肿瘤安排 TERT 的表达。此外，比较肾通明细胞癌，嫌色肾细胞癌的线粒体 DNA 骤变更为常见，这些基因与线粒体功用相关。

大大都嫌色肾细胞癌是散在的。可是，形状类似但遗传学特征不同的肾癌或许与 BHD 综合征相关。BHD 基因坐落 17p11 染色体上，编码一种抑瘤蛋白—卵巢滤泡激素（folliculin）。这种综合征常染色体显性遗传性病变，会诱发纤维性毛囊瘤、肾上皮肿瘤（例如嫌色肾细胞癌、大嗜酸粒细胞瘤、肾通明细胞癌）、肺囊肿（会导致自发性气胸）。

该综合症相关的肾癌一般是对称的和多癌灶的。比较乳头状肾细胞癌和肾通明细胞癌，嫌色肾细胞癌的疾病发展和逝世危险更低。当然，该癌症成果杰出的一部分原因或许与患者一般处于前期阶段相关。此外，高等级和晚期嫌色肾细胞癌的预后一般很差。

除了形状学差异外，非通明细胞肾癌的基因表达差异标明肿瘤亚型存在异质性。近期研讨发现，比较嫌色肾细胞癌和大嗜酸粒细胞瘤（oncocytomas），乳头状肾细胞癌的骤变担负更重。此外，凭借 SB1, GLYAT, PDZK1P1, PLCG2 和 SDCBP2 五个基因能够对乳头状肾细胞癌、嫌色肾细胞癌和肾脏大嗜酸粒细胞瘤进行分层。

肾调集管癌

肾调集管癌（collecting duct carcinoma，CDC）从前被称为贝里尼导管癌（Bellini duct carcinoma）。肾调集管癌是一种非常稀有的病变，不到肾细胞癌总患者数的 1%。现在没有树立肾调集管癌的确诊规范。

图 4. 肾调集管癌

不过，肾调集管癌一般发作于肾髓质，这将其与其他亚型的肾细胞癌区别开来。肾调集管癌一般呈不规则管状或管状的成长形式，其角状腺体滋润肾本质。肾调集管癌的细胞一般具有高等级细胞特性。现在并不清楚肾调集管癌发病的分子学机制，但染色体丢掉是常见的。

从安排学视点，很难区别肾调集管癌和尿路上皮肿瘤。近期研讨凭借比较基因组杂交技能发现，两种肿瘤的染色体改动形式不同，例如肾调集管癌的染色体丢掉更常见、染色体扩增非常稀有。

最常见的肾调集管癌遗传学改变是 8p, 16p, 1p 和 9p 号染色体的 DNA 丢掉、13 号染色体的 DNA 扩增。该亚型肾细胞癌的恶性程度更高、确诊时一般为晚期阶段，所以预后很差。

肾髓质癌

肾髓质癌（renal medullary carcinoma）是另一种恶性程度高的肾细胞癌亚型，其形状学特征与肾调集管癌类似。可是，肾髓质癌一般发病于青年患者，与镰刀型细胞贫血相关。免疫组化 INI1（SMARCB1）阴性和 OCT3/4 阳性有助于区别肾髓质癌和肾调集管癌。

假如 INI1 阴性肿瘤具有肾髓质癌和肾调集管癌的形状学特征，可是伴有镰刀型细胞贫血，应该归类为「髓质特征的未分类肾细胞癌」。

Xp11.2 易位相关肾细胞癌

Xp11.2 易位相关肾细胞癌（renal carcinoma associated with Xp11.2 translocation）是一种非常稀有又难以确诊的肾细胞癌。Xp11.2 易位相关肾细胞癌初次发现是在一例儿童患者体内，2004 年列入 WHO 分类体系。

图 5. Xp11.2 易位相关肾细胞癌

Xp11.2 易位相关肾细胞癌是小眼变形相关转录因子（MITF）相关肿瘤宗族的一员，其特征是 Xp11.2 染色体易位，然后导致 TFE3 基因的重排。近期研讨发现，3 个新式的 MITF/TFE 组合参加了 RNA 拼接，这拓宽了 Xp11.2 易位相关肾细胞癌的研讨规模。

一般，Xp11.2 易位相关肾细胞癌具有典型的异质性形状学特征，例如巢式乳头状结构、颗粒状/嗜酸性细胞样的通明结构、细胞质充盈。转录因子 E3（TFE3）蛋白的核免疫反应性并不是 Xp11.2 易位相关肾细胞癌的专有特征。例如，腺泡状软安排肉瘤 TFE3 也表达养性，也有相同的染色体易位。

在没有惯例核型和牢靠 TFE3 抗体的情况下，能够凭借甲醛固定—白腊包埋的安排切片荧光原位杂交进行确诊。BIRC7 表达与大部分 Xp11.2 易位相关肾细胞癌相关，能够用于 MITF 宗族疾病成员的确诊。

即便确诊时已为晚期，儿童和青少年体内的 Xp11.2 易位相关肾细胞癌一般也恶性程度不高。比较之下，成年体内的 Xp11.2 易位相关肾细胞癌临床侵袭性更高，晚期（III 期或 IV 期）时会伴有淋巴结搬运。

肉瘤样分解相关肾细胞癌

肾细胞癌肉瘤样分解（sarcomatoid differentiation）并不是一种安排亚型，而是一种病理学特征。这种安排学特征与多种高等级肉瘤类似，例如梭形细胞、多孔性细胞结构、细胞异型性、有丝分裂活动添加和坏死。梭形细胞表达成对盒基因 8（PAX8）是低分解肾细胞癌的确诊目标之一。

图 6.  肾细胞癌肉瘤样分解

即便肉瘤坐落或毗连肾脏，假如没有高度分解结构，也不是肾细胞癌肉瘤样分解。肾细胞癌肉瘤样分解特征是临床肿瘤发展和不良预后的独立目标。肾细胞癌的肉瘤样分解发作率约为 5%。比较之下，原发性肿瘤肉瘤样分解份额为 25-30% 患者的预后明显好于分解份额更高的患者。

此外，瘤肉瘤样分解份额越高，患者发作体系性疾病的或许性越高。RNA 测序成果显现，比较毗连通明细胞，肉瘤样安排的增殖通路和 mTOR 通路光激酶依赖性激活水平升高。这为肾细胞癌医治供给了很好的研讨方向。