生物医药中间体 医药中间体4—OH环孢素生物转化制备技术研究的必要性
兰慧婷+++付建忠+++王志雄+等
[摘要] 近年来，病毒性肝炎感染相关死亡率继续增长，病毒性肝炎对患者的健康和生命损害极大，已经成为要挟人类安全最重要的感染性疾病，因而开宣布一类具有新式抗病毒机制（亲环素抑制剂）的抗病毒药物成为全球研制热门。本文通过对已知药物环孢素的化学结构改造，下降或去除其免疫抑制活性，增强其抗病毒活性，然后进一步开发新式免疫抑制药，以医治病毒性肝炎。
[关键词] 病毒性肝炎；亲环素抑制剂；环孢素；抗病毒
[中图分类号] R512.6 [文献标识码] B [文章编号] 1674-4721（2014）08（c）-0195-03
亲环素是遍及散布的细胞内蛋白，具有高度保存性，通过对已知药物环孢素的化学结构改造，开宣布具有新式抗病毒机制，关于乙型肝炎、丙型肝炎、艾滋病等病毒具有高活性的抗病毒药物，具有非常重要的含义。下面以丙型病毒性肝炎为例，简略介绍抗病毒药物研制的重要性。
1 病毒性肝炎的损害
丙型肝炎是一种由丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染引起的病毒性肝炎，据世界卫生组织计算，现在全球HCV的感染率约为3%，约1.8亿人感染了HCV，每年新发丙型肝炎病例约3.5万。丙型肝炎呈全球性盛行，可导致肝脏缓慢炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化，乃至肝细胞癌（HCC）。一些数据显现，未来20年内与HCV感染相关的死亡率将继续增长，对患者的健康和生命损害极大，已成为严峻的社会和公共卫生问题[1]。
1.1 丙型肝炎的医治
现在世界上用于丙型肝炎医治的首要药物是干扰素（interferon，IFN）和利巴韦林的联合用药，关于常见HCV基因Ⅰ型患者的医治效果为30%～50%。2011年5月美国FDA同意了两个抗HCV蛋白酶抑制剂新药Boceprevir和Telaprevir。新药将常见HCV基因Ⅰ型患者的医治效果进步为60%-75%，可是新药非常简略发生抗药性，使用后短短数日，病毒株就发生了耐受性[2]。一起，药物会加剧对患者发生副效果，如贫血、疲惫、厌恶、头痛和味觉失真等。
1.2 丙型肝炎医治的新发展
近年来，一系列效果于HCV仿制周期的新式抗病毒药物不断被研讨开发，除了NS3/4蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂、NS5B聚合酶抑制剂等靶向HCV病毒成分的药物外，靶向宿首要素的亲环素抑制剂也正遭到越来越多注重。亲环素抑制剂是通过对已知药物环孢素的化学结构改造，下降或去除其免疫抑制活性，增强其抗病毒活性，开宣布的一类具有新式抗病毒机制的药物[3]，具有高效、低毒、广谱、不易发生耐药性等长处，不只对HCV具有很高的活性，并且关于艾滋病、乙型肝炎等其他病毒也具有很高的活性。
2 抗病毒新药的研制
环孢素发生免疫抑制活性的榜首靶点是亲环素A[4]。环孢素与亲环素结合后再与钙调磷酸酶构成复合物才干发生免疫抑制效果，因而，对环孢素进行结构改造，保存其亲环素结合位点，去除钙调磷酸酶结合位点，使其不再发生免疫抑制活性，使得开发新式抗病毒药物成为可能[5-6]。一起，因为亲环素具有高度保存性，一般情况下不会发生变异，因而，环孢素衍生物以亲环素为药靶，HCV的变异关于环孢素衍生物不发生耐药性。
2.1 世界抗病毒新药的研制情况
现在，世界上知名度较高的在研亲环素抑制剂类药物有：Novartis公司的NIM-811，DebioPharm公司的Debio-025和Scynexis公司的SCY-635，已别离进入Ⅱ、Ⅲ期临床。环孢菌素衍生物与传统抗病毒药及抗病毒新药蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂药物比较具有以下长处：①有用和广谱的抗病毒效果；②病毒难于发生抗药性；③特定的衍生物具有非常好的吸收、散布、代谢、扫除的药代动力学特征；④特定的衍生物具有非常低的毒副效果；⑤临床证明其有用的抗病毒效果（独自用药、与利巴韦林联合用药、与干扰素联合用药）。
2.2 国内抗病毒新药的研制
我国现在仅有一家介入该范畴药物研讨的ZT公司，断定了备选药物STG-175。开始的体外活性点评显现，该药物具有最高的抗病毒活性，可达到上述在研新药的2～6倍。
现在Debio-025 Ⅲ期临床数据显现，1800例患者继续病毒学应对已超越76%，而STG-175的活性数据又远高于Debio-025（表1）。依据现在开发人员的经历，STG-175的上市不存在技能危险。项目组人员应紧紧盯住国家方针和Debio-025的发展情况，当令加速研讨开发进度。一起应加强商场和研制情报的盯梢和剖析，发挥场所的柔性化出产优势，躲避危险。
NIM-811、Debio-025一般选用环孢素作为开始质料，通过12～15步化学组成加以制备，工艺的流程长、本钱高。组成药物STG-175和SCY-635的重要医药中间体4-OH环孢素，亲环素抑制剂类药物选用4-OH环孢素作为开始质料，组成药物STG-175、SCY-635，可削减10步以上的化学组成进程，表现出工艺流程短、收率高、本钱低的特色，技能优势非常显着，由此可见，4-OH环孢素的出产制备，关于STG-175和SCY-635两种新药的批量出产和推行具有重要含义[7]。
现在，对4-OH环孢素的制备，遍及选用化学组成法，但选用化学组成法需求10步以上的工艺进程，存在工艺进程多、能耗高、本钱高、对环境污染重、收率低一级许多问题，因而，关于4-OH环孢素的制备，怎么简化工艺流程、下降能耗、削减污染、进步收率已成为该范畴科研人员的重要研讨课题之一。研制工艺道路短、能耗低、污染小、收率高的先进出产工艺已成为该范畴技能发展的重要趋势之一。
近年来，现代生物技能正逐渐引进医药中间体制作职业。现代生物技能不只改造传统化工产品及工艺，并且有研制新式化工产品的巨大潜力。生物转化法是充分利用现代生物技能，使外来化合物在生物体内通过一系列化学变化，构成终究产品的一种新的出产办法。与传统化学法比较，生物转化法具有以下优势。①工艺流程短：生物转化法的使用缩短了传统的工艺流程，使工艺更先进、更简洁，可大大削减传统化学组成工艺的流程，进步产品收率，出产进程耗更低，本钱更低。②对环境污染小：与传统化学组成办法比较，生物转化法的反响进程愈加温文，关于一些毒性高、对环境污染大的药品，往往能够少用或不必，然后使出产进程愈加环保、愈加安全。
因为生物转化法能够有用防止传统化学组成法的许多技能缺点，因而，活跃研制选用生物转化法制备4-OH环孢素的新技能，代替传统的化学组成工艺，契合4-OH环孢素制备范畴的技能发展趋势，正成为4-OH环孢素制备范畴的研讨热门和重要方向。endprint
[摘要] 近年来，病毒性肝炎感染相关死亡率继续增长，病毒性肝炎对患者的健康和生命损害极大，已经成为要挟人类安全最重要的感染性疾病，因而开宣布一类具有新式抗病毒机制（亲环素抑制剂）的抗病毒药物成为全球研制热门。本文通过对已知药物环孢素的化学结构改造，下降或去除其免疫抑制活性，增强其抗病毒活性，然后进一步开发新式免疫抑制药，以医治病毒性肝炎。
[关键词] 病毒性肝炎；亲环素抑制剂；环孢素；抗病毒
[中图分类号] R512.6 [文献标识码] B [文章编号] 1674-4721（2014）08（c）-0195-03
亲环素是遍及散布的细胞内蛋白，具有高度保存性，通过对已知药物环孢素的化学结构改造，开宣布具有新式抗病毒机制，关于乙型肝炎、丙型肝炎、艾滋病等病毒具有高活性的抗病毒药物，具有非常重要的含义。下面以丙型病毒性肝炎为例，简略介绍抗病毒药物研制的重要性。
1 病毒性肝炎的损害
丙型肝炎是一种由丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染引起的病毒性肝炎，据世界卫生组织计算，现在全球HCV的感染率约为3%，约1.8亿人感染了HCV，每年新发丙型肝炎病例约3.5万。丙型肝炎呈全球性盛行，可导致肝脏缓慢炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化，乃至肝细胞癌（HCC）。一些数据显现，未来20年内与HCV感染相关的死亡率将继续增长，对患者的健康和生命损害极大，已成为严峻的社会和公共卫生问题[1]。
1.1 丙型肝炎的医治
现在世界上用于丙型肝炎医治的首要药物是干扰素（interferon，IFN）和利巴韦林的联合用药，关于常见HCV基因Ⅰ型患者的医治效果为30%～50%。2011年5月美国FDA同意了两个抗HCV蛋白酶抑制剂新药Boceprevir和Telaprevir。新药将常见HCV基因Ⅰ型患者的医治效果进步为60%-75%，可是新药非常简略发生抗药性，使用后短短数日，病毒株就发生了耐受性[2]。一起，药物会加剧对患者发生副效果，如贫血、疲惫、厌恶、头痛和味觉失真等。
1.2 丙型肝炎医治的新发展
近年来，一系列效果于HCV仿制周期的新式抗病毒药物不断被研讨开发，除了NS3/4蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂、NS5B聚合酶抑制剂等靶向HCV病毒成分的药物外，靶向宿首要素的亲环素抑制剂也正遭到越来越多注重。亲环素抑制剂是通过对已知药物环孢素的化学结构改造，下降或去除其免疫抑制活性，增强其抗病毒活性，开宣布的一类具有新式抗病毒机制的药物[3]，具有高效、低毒、广谱、不易发生耐药性等长处，不只对HCV具有很高的活性，并且关于艾滋病、乙型肝炎等其他病毒也具有很高的活性。
2 抗病毒新药的研制
环孢素发生免疫抑制活性的榜首靶点是亲环素A[4]。环孢素与亲环素结合后再与钙调磷酸酶构成复合物才干发生免疫抑制效果，因而，对环孢素进行结构改造，保存其亲环素结合位点，去除钙调磷酸酶结合位点，使其不再发生免疫抑制活性，使得开发新式抗病毒药物成为可能[5-6]。一起，因为亲环素具有高度保存性，一般情况下不会发生变异，因而，环孢素衍生物以亲环素为药靶，HCV的变异关于环孢素衍生物不发生耐药性。
2.1 世界抗病毒新药的研制情况
现在，世界上知名度较高的在研亲环素抑制剂类药物有：Novartis公司的NIM-811，DebioPharm公司的Debio-025和Scynexis公司的SCY-635，已别离进入Ⅱ、Ⅲ期临床。环孢菌素衍生物与传统抗病毒药及抗病毒新药蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂药物比较具有以下长处：①有用和广谱的抗病毒效果；②病毒难于发生抗药性；③特定的衍生物具有非常好的吸收、散布、代谢、扫除的药代动力学特征；④特定的衍生物具有非常低的毒副效果；⑤临床证明其有用的抗病毒效果（独自用药、与利巴韦林联合用药、与干扰素联合用药）。
2.2 国内抗病毒新药的研制
我国现在仅有一家介入该范畴药物研讨的ZT公司，断定了备选药物STG-175。开始的体外活性点评显现，该药物具有最高的抗病毒活性，可达到上述在研新药的2～6倍。
现在Debio-025 Ⅲ期临床数据显现，1800例患者继续病毒学应对已超越76%，而STG-175的活性数据又远高于Debio-025（表1）。依据现在开发人员的经历，STG-175的上市不存在技能危险。项目组人员应紧紧盯住国家方针和Debio-025的发展情况，当令加速研讨开发进度。一起应加强商场和研制情报的盯梢和剖析，发挥场所的柔性化出产优势，躲避危险。
NIM-811、Debio-025一般选用环孢素作为开始质料，通过12～15步化学组成加以制备，工艺的流程长、本钱高。组成药物STG-175和SCY-635的重要医药中间体4-OH环孢素，亲环素抑制剂类药物选用4-OH环孢素作为开始质料，组成药物STG-175、SCY-635，可削减10步以上的化学组成进程，表现出工艺流程短、收率高、本钱低的特色，技能优势非常显着，由此可见，4-OH环孢素的出产制备，关于STG-175和SCY-635两种新药的批量出产和推行具有重要含义[7]。
现在，对4-OH环孢素的制备，遍及选用化学组成法，但选用化学组成法需求10步以上的工艺进程，存在工艺进程多、能耗高、本钱高、对环境污染重、收率低一级许多问题，因而，关于4-OH环孢素的制备，怎么简化工艺流程、下降能耗、削减污染、进步收率已成为该范畴科研人员的重要研讨课题之一。研制工艺道路短、能耗低、污染小、收率高的先进出产工艺已成为该范畴技能发展的重要趋势之一。
近年来，现代生物技能正逐渐引进医药中间体制作职业。现代生物技能不只改造传统化工产品及工艺，并且有研制新式化工产品的巨大潜力。生物转化法是充分利用现代生物技能，使外来化合物在生物体内通过一系列化学变化，构成终究产品的一种新的出产办法。与传统化学法比较，生物转化法具有以下优势。①工艺流程短：生物转化法的使用缩短了传统的工艺流程，使工艺更先进、更简洁，可大大削减传统化学组成工艺的流程，进步产品收率，出产进程耗更低，本钱更低。②对环境污染小：与传统化学组成办法比较，生物转化法的反响进程愈加温文，关于一些毒性高、对环境污染大的药品，往往能够少用或不必，然后使出产进程愈加环保、愈加安全。
因为生物转化法能够有用防止传统化学组成法的许多技能缺点，因而，活跃研制选用生物转化法制备4-OH环孢素的新技能，代替传统的化学组成工艺，契合4-OH环孢素制备范畴的技能发展趋势，正成为4-OH环孢素制备范畴的研讨热门和重要方向。endprint
[摘要] 近年来，病毒性肝炎感染相关死亡率继续增长，病毒性肝炎对患者的健康和生命损害极大，已经成为要挟人类安全最重要的感染性疾病，因而开宣布一类具有新式抗病毒机制（亲环素抑制剂）的抗病毒药物成为全球研制热门。本文通过对已知药物环孢素的化学结构改造，下降或去除其免疫抑制活性，增强其抗病毒活性，然后进一步开发新式免疫抑制药，以医治病毒性肝炎。
[关键词] 病毒性肝炎；亲环素抑制剂；环孢素；抗病毒
[中图分类号] R512.6 [文献标识码] B [文章编号] 1674-4721（2014）08（c）-0195-03
亲环素是遍及散布的细胞内蛋白，具有高度保存性，通过对已知药物环孢素的化学结构改造，开宣布具有新式抗病毒机制，关于乙型肝炎、丙型肝炎、艾滋病等病毒具有高活性的抗病毒药物，具有非常重要的含义。下面以丙型病毒性肝炎为例，简略介绍抗病毒药物研制的重要性。
1 病毒性肝炎的损害
丙型肝炎是一种由丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染引起的病毒性肝炎，据世界卫生组织计算，现在全球HCV的感染率约为3%，约1.8亿人感染了HCV，每年新发丙型肝炎病例约3.5万。丙型肝炎呈全球性盛行，可导致肝脏缓慢炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化，乃至肝细胞癌（HCC）。一些数据显现，未来20年内与HCV感染相关的死亡率将继续增长，对患者的健康和生命损害极大，已成为严峻的社会和公共卫生问题[1]。
1.1 丙型肝炎的医治
现在世界上用于丙型肝炎医治的首要药物是干扰素（interferon，IFN）和利巴韦林的联合用药，关于常见HCV基因Ⅰ型患者的医治效果为30%～50%。2011年5月美国FDA同意了两个抗HCV蛋白酶抑制剂新药Boceprevir和Telaprevir。新药将常见HCV基因Ⅰ型患者的医治效果进步为60%-75%，可是新药非常简略发生抗药性，使用后短短数日，病毒株就发生了耐受性[2]。一起，药物会加剧对患者发生副效果，如贫血、疲惫、厌恶、头痛和味觉失真等。
1.2 丙型肝炎医治的新发展
近年来，一系列效果于HCV仿制周期的新式抗病毒药物不断被研讨开发，除了NS3/4蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂、NS5B聚合酶抑制剂等靶向HCV病毒成分的药物外，靶向宿首要素的亲环素抑制剂也正遭到越来越多注重。亲环素抑制剂是通过对已知药物环孢素的化学结构改造，下降或去除其免疫抑制活性，增强其抗病毒活性，开宣布的一类具有新式抗病毒机制的药物[3]，具有高效、低毒、广谱、不易发生耐药性等长处，不只对HCV具有很高的活性，并且关于艾滋病、乙型肝炎等其他病毒也具有很高的活性。
2 抗病毒新药的研制
环孢素发生免疫抑制活性的榜首靶点是亲环素A[4]。环孢素与亲环素结合后再与钙调磷酸酶构成复合物才干发生免疫抑制效果，因而，对环孢素进行结构改造，保存其亲环素结合位点，去除钙调磷酸酶结合位点，使其不再发生免疫抑制活性，使得开发新式抗病毒药物成为可能[5-6]。一起，因为亲环素具有高度保存性，一般情况下不会发生变异，因而，环孢素衍生物以亲环素为药靶，HCV的变异关于环孢素衍生物不发生耐药性。
2.1 世界抗病毒新药的研制情况
现在，世界上知名度较高的在研亲环素抑制剂类药物有：Novartis公司的NIM-811，DebioPharm公司的Debio-025和Scynexis公司的SCY-635，已别离进入Ⅱ、Ⅲ期临床。环孢菌素衍生物与传统抗病毒药及抗病毒新药蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂药物比较具有以下长处：①有用和广谱的抗病毒效果；②病毒难于发生抗药性；③特定的衍生物具有非常好的吸收、散布、代谢、扫除的药代动力学特征；④特定的衍生物具有非常低的毒副效果；⑤临床证明其有用的抗病毒效果（独自用药、与利巴韦林联合用药、与干扰素联合用药）。
2.2 国内抗病毒新药的研制
我国现在仅有一家介入该范畴药物研讨的ZT公司，断定了备选药物STG-175。开始的体外活性点评显现，该药物具有最高的抗病毒活性，可达到上述在研新药的2～6倍。
现在Debio-025 Ⅲ期临床数据显现，1800例患者继续病毒学应对已超越76%，而STG-175的活性数据又远高于Debio-025（表1）。依据现在开发人员的经历，STG-175的上市不存在技能危险。项目组人员应紧紧盯住国家方针和Debio-025的发展情况，当令加速研讨开发进度。一起应加强商场和研制情报的盯梢和剖析，发挥场所的柔性化出产优势，躲避危险。
NIM-811、Debio-025一般选用环孢素作为开始质料，通过12～15步化学组成加以制备，工艺的流程长、本钱高。组成药物STG-175和SCY-635的重要医药中间体4-OH环孢素，亲环素抑制剂类药物选用4-OH环孢素作为开始质料，组成药物STG-175、SCY-635，可削减10步以上的化学组成进程，表现出工艺流程短、收率高、本钱低的特色，技能优势非常显着，由此可见，4-OH环孢素的出产制备，关于STG-175和SCY-635两种新药的批量出产和推行具有重要含义[7]。
现在，对4-OH环孢素的制备，遍及选用化学组成法，但选用化学组成法需求10步以上的工艺进程，存在工艺进程多、能耗高、本钱高、对环境污染重、收率低一级许多问题，因而，关于4-OH环孢素的制备，怎么简化工艺流程、下降能耗、削减污染、进步收率已成为该范畴科研人员的重要研讨课题之一。研制工艺道路短、能耗低、污染小、收率高的先进出产工艺已成为该范畴技能发展的重要趋势之一。
近年来，现代生物技能正逐渐引进医药中间体制作职业。现代生物技能不只改造传统化工产品及工艺，并且有研制新式化工产品的巨大潜力。生物转化法是充分利用现代生物技能，使外来化合物在生物体内通过一系列化学变化，构成终究产品的一种新的出产办法。与传统化学法比较，生物转化法具有以下优势。①工艺流程短：生物转化法的使用缩短了传统的工艺流程，使工艺更先进、更简洁，可大大削减传统化学组成工艺的流程，进步产品收率，出产进程耗更低，本钱更低。②对环境污染小：与传统化学组成办法比较，生物转化法的反响进程愈加温文，关于一些毒性高、对环境污染大的药品，往往能够少用或不必，然后使出产进程愈加环保、愈加安全。
因为生物转化法能够有用防止传统化学组成法的许多技能缺点，因而，活跃研制选用生物转化法制备4-OH环孢素的新技能，代替传统的化学组成工艺，契合4-OH环孢素制备范畴的技能发展趋势，正成为4-OH环孢素制备范畴的研讨热门和重要方向。endprint