mds不换骨髓能活多久 凋亡按捺基因在急性白血病及骨髓增生反常综合征中的研讨

魏百合+叶芳+李国霞+王雄伟+周文峰+甄祯+乔振华

[摘要] 意图 评论急性白血病及骨髓增生反常综合征患者骨髓凋亡按捺基因MCL-1、livin、aven的表达及临床含义。 办法 选取2012年9月～2013年12月本院收治的113例初发急性白血病患者，32例骨髓增生反常综合征患者及20例对照组患者（缺铁性贫血12例、血小板削减性紫癜8例）的新鲜骨髓液标本，选用RT-PCR办法检测MCL-1、livin、aven基因mRNA的表达水平及表达率。 成果 AL组和MDS组MCL-1、livin、aven mRNA表达水平及阳性表达率别离高于对照组，差异有计算学含义（P＜0.05）。MCL-1与livin基因mRNA的表达呈正相关（r=0.586，P＜0.05），MCL-1与aven基因的表达呈正相关（r=0.603，P＜0.05），liven基因与aven基因表达无相关性（r=0，P＞0.05）。 定论 3种凋亡按捺基因MCL-1、livin、aven基因mRNA在急性白血病及骨髓增生反常综合征中表达均增高。

[关键词] MCL-1；Livin；Aven；急性白血病；骨髓增生反常综合征

[中图分类号] R557[文献标识码] A[文章编号] 1674-4721（2014）03（c）-0015-05

The reserch of apoptosis suppressor gene in acute leukemia and myelodysplastic syndrome

WEI Bai-he YE Fang▲ LI Guo-xia WANG Hong-wei ZHOU Wen-feng ZHEN Zhen QIAO Zhen-hua

Department of Hematology,the Second Hospital of Shanxi Medical University,Taiyuan 030013,China

[Abstract] Objective To study the expression of the apoptosis suppressor MCL-1,livin and aven in acute leukemia and myelodysplastic syndrome and its clinical significance.Methods 113 patients with newly diagnosed acute leukemia patients were selected from September 2012 to December 2013 in our hospital,32 cases of myelodysplastic syndrome patients and 20 cases of control group patients(12 patients with iron deficiency anemia,8 cases with thrombocytopenia purpura),whose fresh bone marrow samples were collected.RT-PCR method was used for detection of MCL-1,livin,aven gene expression and mRNAexpression.Results The mRNA expression and positive expression rate of MCL-1,livin,aven in AL group and MDS group was higher than that in control group respectively,with statistical difference(P＜0.05).The expression of MCL-1 was positively correlated to the expression of livin(r=0.586,P＜0.05),the expression of MCL-1 was positively correlated to the expression of aven(r=0.603,P＜0.05),no correlation between the expression of livin and the expression of aven(r=0,P>0.05).Conclusion The expression of apoptosis suppressor MCL-1,livin and aven were upregulated in aute leukemia and myelodysplastic syndrome.

[Key words] MCL-1;Livin;Aven;Acute leukemia;Myelodysplastic syndrome

细胞凋亡是多基因参加并严格操控的进程，可铲除变老、受损及有恶变倾向的细胞，对机体保持正常生理活动极为重要。凋亡过度将会提前停止正常细胞的活动，影响正常的生理功用；凋亡受抑将导致细胞存活时刻延伸，使易转化骤变的细胞很多成长堆集，终究导致肿瘤的发作，一起凋亡受抑也是导致癌细胞对化疗药物耐药的一个重要要素。近年来，关于细胞凋亡在急性白血病（acute leukemia，AL）及骨髓增生反常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）发病机制中的研讨越来越多。凋亡按捺基因在AL发病机制中的研讨较多，但在MDS发病机制中的效果研讨较少。MDS具有向AL转化的高风险，所以清晰凋亡按捺基因在MDS中的表达特色，有助于清晰凋亡按捺基因在MDS中的发病机制，进而为MDS的靶向医治供给理论根据。本课题主要对凋亡按捺基因MCL-1、livin、aven在初发AL和MDS患者中的表达进行研讨。

1 材料与办法

1.1 材料

搜集2012年9月～2013年12月本院收治的113例初发AL、32例MDS及20例（缺铁性贫血12例、血小板削减性紫癜8例）对照组患者的新鲜骨髓液标本，其间急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）33例，男18例，女15例；急性髓细胞性白血病（acute myeloid leukemia，AML）80例，男46例，女34例；MDS患者32例，男14例，女18例。标本搜集及提取总RNA，用EDTA抗凝管搜集研讨目标新鲜骨髓液1～2 ml。

1.2 标本搜集办法

选取研讨目标左或右侧髂后上脊为穿刺点，惯例皮肤穿刺点碘伏消毒3次，戴无菌手套，铺无菌洞巾，抽取2%利多卡因注射液2 ml，自皮肤至骨膜逐层麻醉，麻醉后用穿刺针自穿刺点皮面进针，抵骨膜后左右旋转，进入骨髓腔，用20 ml无菌枯燥注射器抽取2 ml新鲜骨髓液，用EDTA抗凝管搜集。

1.3 试验办法及过程

1.3.1 提取总RNA选用Takara公司Trizol试剂提取研讨目标新鲜骨髓液总RNA，并测定提取的RNA浓度，操作过程如下：①1000 μl ddH2O+300 μl（新鲜骨髓液）裂解细胞，混匀，静置10 min；②12 000 r/min，4℃，离心1 min，弃上清（直接倒掉，少数用枪吸）；③加800 μl Trizol（用枪吹起沉积），再加160 μl氯仿（三氯甲烷）充沛混匀；④ 12 000 r/min，4℃，离心10 min，取出时避免摇晃；⑤EP管（新）加异丙醇300 μl，少数（30 μl）的汲取上清于异丙醇中（≥200 μl），留意不要吸中心的白色沉积物（蛋白），缓慢摇50次混匀，避免剧烈摇晃导致RNA开裂；⑥12 000 r/min，4℃，离心5 min，弃异丙醇（倒掉即可）；⑦加70%乙醇300 μl（用枪把沉积吹起来）；⑧12 000 r/min，4℃，离心2 min，弃乙醇（充沛弃净，倒掉后，用离心机甩一下，再用强吸，别受阻，晒干）；⑨加RNA溶解液20～30 μl（依量而定）DEPC水；⑩置-20℃保存。

1.3.2 cDNA的组成引物规划均由上海生工生物工程公司组成。MCL-1：正义链为5′-CAAAAACGAAGACGATGTGAAA-3′，反义链为5′-AAAGGCACCAAAAGAAATGAGA-3′，扩增产品长度为109 bp；livin：正义链为5′-GAGCCAGTGTTCCCTCCAT-3′，反义链为5′-CTCCTCCTCTTCCTCCTCTGTC-3′，扩增产品长度为224 bp；aven：正义链为5′-ATGGAACCTGAGCAACCAAGTA-3′，反义链为5′-CGTTAGAAGGCAACCAAGATTT-3′，扩增产品长度为128 bp；GAPDH：正义链为5′-AGAAGGCTGGGGCTCATTTG-3′，反义链为5′-AGGGGCCATCCACAGTCTTC-3′，扩增产品长度为224 bp。总反响体系为10 μl，包含总RNA 2 μl、5×Prime ScriptR Buffer 2 μl、RNase Free dH2O 6 μl，混匀后，用离心机甩至底部；反响条件为37℃、15 min（反转录反响），85℃、5 s（反转录酶的失活反响），降至4℃，反响停止。

1.3.3 PCR依照PCR反响试剂盒（Takara公司）说明书操作过程进行。PCR反响体系为20 μl，包含逆转录产品2 μl，上、下流引物各0.8 μl，SYBRR Premix Ex TaqTmⅡ（2×）10 μl，ROX Reference Dye（50×）0.4 μl，dH2O 6 μl。扩增条件为：95℃预变性30 s，95℃变性5 s，60℃退火31 s，40个循环。

1.3.4 2-ΔΔCt法选用2-ΔΔCt法剖析基因相对表达量，ΔΔCt=ΔCt样本-ΔCt对照，ΔCt=Ct（样本/对照）-Ct内参。

1.4 计算学处理

选用SPSS 17.0计算软件对数据进行剖析和处理，计量材料以x±s标明，选用单要素方差剖析，计数材料选用χ2查验，相关性选用Pearson相关剖析，以P＜0.05为差异有计算学含义。

2 成果

2.1 3组MCL-1、livin、aven表达水平及表达率的比较

AL组和MDS组MCL-1、livin、aven mRNA的表达水平及阳性表达率别离高于对照组，差异有计算学含义（P＜0.05）（表1）。

2.2 MCL-1、livin、aven的相关性剖析

MCL-1与livin的基因表达呈正相关（r=0.586，P＜0.05），在AL及MDS中表达均升高；MCL-1与aven的基因表达呈正相关（r=0.603，P＜0.05），在AL及MDS中表达均升高；liven与aven的基因表达无相关性（r=0，P＞0.05）。

2.3 MCL-1、livin、aven的扩增曲线和溶解曲线

内参基因GAPDH及凋亡按捺基因MCL-1、livin、aven的扩增曲线见图1～图4；MCL-1、livin、aven的融解曲线见图5。

图1 GAPDH扩增曲线

图2 MCL-1基因扩增曲线

图3 livin基因扩增曲线

图4 aven基因扩增曲线

图5MCL-1、livin、aven基因融解曲线

A代表MCL-1基因；B代表aven基因；C代表livin基因

3 评论

现在AL及MDS的详细发病机制尚不十分清晰，可是MDS有向AL转化的高风险。凋亡按捺基因参加肿瘤细胞的成长增殖，与肿瘤细胞的存在密切相关，研讨凋亡按捺基因在恶性肿瘤中的效果机制，能够为恶性肿瘤的靶向医治供给科学根据。

髓样细胞白血病-1（myeloid cell leukemia-1，MCL-1）基因是Bcl-2凋亡操控基因宗族中的调控成员之一，MCL-1与Bcl-2间具有部分同源序列，Bcl-2宗族中抗凋亡成员和促凋亡成员间可竞争性构成同源或异源二聚体（如Bcl-2/Bax、MCL-1/Bax等）而决议细胞是否凋亡[1]，以调控细胞生计或凋亡平衡。MCL-1的过表达能够促进肿瘤构成，MCL-1的表达下调可促进肿瘤细胞凋亡、按捺肿瘤细胞增殖并导致其细胞周期阻滞；MCL-1在正常细胞及多种实体肿瘤及血液体系疾病中均有表达，MCL-1坐落线粒体外膜，通过构成异源二聚体和（或）中和Bcl-2宗族促凋亡蛋白（Bim或Bak），按捺细胞色素C开释，然后按捺细胞凋亡[2]。一向以为livin按捺细胞的程序化逝世（programmed cell death，PCD），即凋亡是通过直接按捺凋亡蛋白酶而完成。Vucic等[3]研讨发现，livin可与caspase-3、caspase-9及caspase-9前体发作免疫共沉积现象，由此揣度livin能够通过按捺caspase-3及caspase-9的活性而按捺细胞凋亡。aven已被确定为细胞凋亡的按捺剂，其效果机制为结合适配器蛋白APAF-1，避免凋亡体构成和线粒体凋亡[4]。

MDS前期有过多的凋亡发作，跟着疾病发展，疾病后期，在抗凋亡基因效果下，MDS会向AL转化[5]。Bar等[6]选用RT-PCR办法对MCL-1在5例正常对照与11例MDS不同亚型中的表达进行剖析，发现MCL-1表达在MDS患者骨髓液与正常骨髓液对照比较显着下降，且在MDS各亚型中表达逐步削减。Economopoulou等[7]在对50例MDS不同亚型研讨中发现，抗凋亡基因Bcl-xL和MCL-1表达添加，与低危组比较，MCL-1在MDS高危组中表达显着添加，而caspase-8、caspase-3、caspase-6、caspase-5、caspase-2、caspase-7和颗粒酶B在MDS中的表达下降，标明MCL-1在MDS的发作、发展中按捺了有恶性潜能的细胞凋亡，且MCL-1与凋亡信号蛋白caspase-8、caspase-3、caspase-6、caspase-5、caspase-2、caspase-7在MDS中的表达或许呈负相关。本研讨中MCL-1在AL、MDS中表达均增高，与Economopoulou等[7]研讨成果共同，但与Bar等[6]研讨成果不共同，或许与其研讨标本量少有关，也或许MCL-1在MDS中的效果机制有其他途径而改变了mRNA表达量，有待进一步研讨。芦慧霞等[8]在研讨Bcl-2基因宗族成员调控2-甲氧基雌二醇（2-ME）诱导MDS细胞凋亡的机制中发现，2-ME增强细胞内caspase-3活性，呈浓度和时刻依赖性（P＜0.05）；跟着2-ME浓度添加，细胞内MCL-1 mRNA表达下降（P＜0.05），且MCL-1 mRNA表达量与相应时刻点caspase-3活性呈负相关（r=-0.992，P＜0.01），标明2-ME或许通过下调MCL-1表达和增强caspase-3活性的途径来调控MDS细胞凋亡，加快细胞凋亡。

Wang等[9]选用RT-PCR办法研讨抗凋亡基因livin在急性非淋巴细胞性白血病（ANLL）细胞中的表达水平，成果显现46例ANLL成年患者中livin基因的mRNA水平与正常对照组比较，ANLL患者livin基因的mRNA水平显着高于正常对照组，一起下降患者均完全缓解，在复发的ANLL患者中，livin的表达水平再次升高。livin基因的高表达或许成为ANLL预后不良的标志物。Lü等[10]选用RT-PCR和Western blot办法研讨siRNA对K562细胞livin表达和功用的影响，成果标明livin基因的siRNA能够按捺livin的抗凋亡效果，通过下调livin基因的表达，然后阻挠疾病发展，这或许供给了新的抗白血病的研讨办法。Choi等[11]选用RT-PCR办法研讨222例儿童ALL患者livin的表达，成果显现有杰出预后要素的患者，livin基因的表达率和表达水均匀较高，通过7 d诱导化疗骨髓反响杰出的患者表达率也较高（P＜0.05）；livin基因表达与复发缺失相关，相似的有livin基因表达的患者比无livin基因表达患者的无复发存活率高（P＜0.05）；无复发存活率的多要素剖析标明，livin基因在儿童ALL的表达是一个独立的预后杰出要素。李建厂等[12]选用RT-PCR办法检测31例ALL及22例AML患儿白血病细胞livin mRNA的表达水平，成果标明在AML和ALL患儿中livin mRNA的表达均增高，且livin mRNA阳性患儿的缓解率显着低于livin mRNA阴性患儿。李文琦[13]选用半定量逆转录PCR办法检测95例成人ALL患者骨髓中livin mRNA的表达状况，发现livin在ALL中表达增高，且与ALL的预后相关。耿素霞等[14]在使用RT-PCR办法检测69例AML患者凋亡按捺基因aven mRNA的表达状况时，发现初发AML患者aven基因 mRNA的表达水平显着升高，且aven mRNA在复发组较无复发组中表达显着升高，标明aven mRNA的表达与AML的发病及发展或许有关。Eiβmann等[4]的研讨发现，aven在AL中表达增高，能够视为血液体系肿瘤的癌蛋白。Choi等[15]在研讨91例儿童ALL中aven mRNA的表达在ALL组中显着高于正常对照组，提示aven基因是ALL的不良预后要素。

本研讨成果显现，MCL-1、livin、aven三种凋亡按捺基因在AL及MDS中表达均增高，关于复发组表达高于缓解组，有待进一步验证；三种凋亡按捺基因在AL及MDS中表达比对照组高，但MDS标本量有限，在MDS不同亚型中的表达有待进一步研讨；三种基因的表达存在相关性；凋亡按捺基因的表达或许与MDS的分型相关；三种基因可作为判别AL预后的新目标，为恶性血液病的靶向医治及评价预后供给根据；MDS的确诊与靶向医治能否从这三种凋亡按捺基因中找到新的打破，需进一步研讨。

[参考文献]

[1]Jacobson MD.Apoptosis:Bcl-2-related proteins get connected[J].Curr Biol，1997，7（5）：R277-R281.

[2]Cuconati A，Mukherjee C，Perez D，et al.DNA damage response and MCL-1 destruction initate apoptosis in adenovirus-infected cells[J].Genes Dev，2003，17（23）：2922-2932.

[3]Vucic D，Stennicke HR，Pisabarro MT，et al.ML-IAP,a novel inhibitor of apoptosis that is preferentially expressed in human melanomas[J].Curr Biol，2000，10（21）：1359-1366.

[4]Eiβmann M，Melzer IM，Fernández SB，et al.Overexpression of the anti-apoptotic protein AVEN contributes to increased m alignancy in hematopoietic neoplasms[J].Oncogene，2013，32（20）：2586-2591.

[5]Parker JE，Mufti GJ，Rasool F，et al.The role of apoptosis, proliferation, and the Bcl-2-related proteins in the myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia secondary to MDS[J].Blood，2000，96（12）：3932-3938.

[6]Bar M，Stirewalt D，Pogosova-Agadjanyan E，et al.Gene expression patterns in myelodyplasia underline the role of apoptosis and differentiation in disease initiation and progression[J].Transl Oncogenomics，2008，3：137-149.

[7]Economopoulou C，Pappa V，Papageorgiou S，et al.Cell cycle and apoptosis regulatory gene expression in the bone marrow of patients with de novo myelodysplastic syndromes(MDS)[J].Ann Hematol，2010，89（4）：349-358.

[8]芦慧霞，夏国华，陈宝安，等.Mcl-1和Bax基因在2-甲氧基雌二醇诱导骨髓增生反常综合征细胞凋亡中的调控效果[J].我国试验血液学杂志，2009，17（5）：1246-1248.

[9]Wang XJ，Sun H，Wang GY，et al.Expression of anti-apoptosis livin gene in acute non-lymphocytic leukemia cells and its clinical significance[J].Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi，2008，16（1）：35-37.

[10]Lü J，Chen ZC，Li QB，et al.siRNA-induced down-regulation of Livin expression increases spontaneous apoptosis in K562 cell line[J].Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi，2012，20（2）：258-261.

[11]Choi J，Hwang YK，Sung KW，et al.Expression of Livin,an antiapoptotic protein,is an independent favorable prognostic factor in childhood acute lymphoblastic leukemia[J].Blood，2007，109（2）：471-477.

[12]李建厂，贾秀红，唐慎华，等.Livin基因在儿童急性白血病中的表达及其含义[J].肿瘤防治研讨，2012，39（1）：41-43.

[13]李文琦.Livin和Survivin在成人急性淋巴细胞白血病中的表达及临床含义[D].长沙：中南大学，2010.

[14]耿素霞，杜欣，翁建宇，等.凋亡按捺基因aven在急性髓系白血病的表达及其临床含义[J].我国试验血液学杂志，2009，17（6）：1424-1428.

[15]Choi J，Hwang YK，Sung KW，et al.Aven overexpression:association with poor prognosis in childhood acute lymphoblastic leukemia[J].Leuk Res，2006，30（8）：1019-1025.

（收稿日期：2014-01-26本文修改：李亚聪）

[基金项目] 山西省世界科技合作项目（2012081044-1）；山西省留学基金（晋留管办发[2009]9号106）；山西省人事厅归国留学人员择优赞助项目（晋财社[2011]172号）

▲通讯作者

本研讨成果显现，MCL-1、livin、aven三种凋亡按捺基因在AL及MDS中表达均增高，关于复发组表达高于缓解组，有待进一步验证；三种凋亡按捺基因在AL及MDS中表达比对照组高，但MDS标本量有限，在MDS不同亚型中的表达有待进一步研讨；三种基因的表达存在相关性；凋亡按捺基因的表达或许与MDS的分型相关；三种基因可作为判别AL预后的新目标，为恶性血液病的靶向医治及评价预后供给根据；MDS的确诊与靶向医治能否从这三种凋亡按捺基因中找到新的打破，需进一步研讨。

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[11]Choi J，Hwang YK，Sung KW，et al.Expression of Livin,an antiapoptotic protein,is an independent favorable prognostic factor in childhood acute lymphoblastic leukemia[J].Blood，2007，109（2）：471-477.

[12]李建厂，贾秀红，唐慎华，等.Livin基因在儿童急性白血病中的表达及其含义[J].肿瘤防治研讨，2012，39（1）：41-43.

[13]李文琦.Livin和Survivin在成人急性淋巴细胞白血病中的表达及临床含义[D].长沙：中南大学，2010.

[14]耿素霞，杜欣，翁建宇，等.凋亡按捺基因aven在急性髓系白血病的表达及其临床含义[J].我国试验血液学杂志，2009，17（6）：1424-1428.

[15]Choi J，Hwang YK，Sung KW，et al.Aven overexpression:association with poor prognosis in childhood acute lymphoblastic leukemia[J].Leuk Res，2006，30（8）：1019-1025.

（收稿日期：2014-01-26本文修改：李亚聪）

[基金项目] 山西省世界科技合作项目（2012081044-1）；山西省留学基金（晋留管办发[2009]9号106）；山西省人事厅归国留学人员择优赞助项目（晋财社[2011]172号）

▲通讯作者

本研讨成果显现，MCL-1、livin、aven三种凋亡按捺基因在AL及MDS中表达均增高，关于复发组表达高于缓解组，有待进一步验证；三种凋亡按捺基因在AL及MDS中表达比对照组高，但MDS标本量有限，在MDS不同亚型中的表达有待进一步研讨；三种基因的表达存在相关性；凋亡按捺基因的表达或许与MDS的分型相关；三种基因可作为判别AL预后的新目标，为恶性血液病的靶向医治及评价预后供给根据；MDS的确诊与靶向医治能否从这三种凋亡按捺基因中找到新的打破，需进一步研讨。

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[6]Bar M，Stirewalt D，Pogosova-Agadjanyan E，et al.Gene expression patterns in myelodyplasia underline the role of apoptosis and differentiation in disease initiation and progression[J].Transl Oncogenomics，2008，3：137-149.

[7]Economopoulou C，Pappa V，Papageorgiou S，et al.Cell cycle and apoptosis regulatory gene expression in the bone marrow of patients with de novo myelodysplastic syndromes(MDS)[J].Ann Hematol，2010，89（4）：349-358.

[8]芦慧霞，夏国华，陈宝安，等.Mcl-1和Bax基因在2-甲氧基雌二醇诱导骨髓增生反常综合征细胞凋亡中的调控效果[J].我国试验血液学杂志，2009，17（5）：1246-1248.

[9]Wang XJ，Sun H，Wang GY，et al.Expression of anti-apoptosis livin gene in acute non-lymphocytic leukemia cells and its clinical significance[J].Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi，2008，16（1）：35-37.

[10]Lü J，Chen ZC，Li QB，et al.siRNA-induced down-regulation of Livin expression increases spontaneous apoptosis in K562 cell line[J].Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi，2012，20（2）：258-261.

[11]Choi J，Hwang YK，Sung KW，et al.Expression of Livin,an antiapoptotic protein,is an independent favorable prognostic factor in childhood acute lymphoblastic leukemia[J].Blood，2007，109（2）：471-477.

[12]李建厂，贾秀红，唐慎华，等.Livin基因在儿童急性白血病中的表达及其含义[J].肿瘤防治研讨，2012，39（1）：41-43.

[13]李文琦.Livin和Survivin在成人急性淋巴细胞白血病中的表达及临床含义[D].长沙：中南大学，2010.

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[15]Choi J，Hwang YK，Sung KW，et al.Aven overexpression:association with poor prognosis in childhood acute lymphoblastic leukemia[J].Leuk Res，2006，30（8）：1019-1025.

（收稿日期：2014-01-26本文修改：李亚聪）

[基金项目] 山西省世界科技合作项目（2012081044-1）；山西省留学基金（晋留管办发[2009]9号106）；山西省人事厅归国留学人员择优赞助项目（晋财社[2011]172号）

▲通讯作者