原花青素与糖尿病 原花青素类成分在防治2型糖尿病效果机制方面的研究进展
王雪萍 李医明 王钊 贾琦 陈凯先
[摘要]糖尿病是一种以升高血糖为首要特色的缓慢疾病，长时间高血糖会引发多种并发症。原花青素是一类广泛存在于植物中的多酚化合物，在降血糖、改进胰岛素反抗、维护胰岛β细胞方面具有杰出的效果，关于2型糖尿病的防备及医治显现出较好的效果。该文对原花青素类成分调控2型糖尿病在促进葡萄糖吸收、维护胰岛β细胞、改进肠道微环境、调理糖尿病并发症等方面的研讨进展进行总述，为该类成分进一步研讨供给参阅。
[要害词]原花青素； 2型糖尿病； 效果机制
[Abstract]Diabetes mellitus， a chronic disease， is characterized by high blood glucose that could induce various complications Procyanidin， a kind of polyphenol compounds existing in many plants， have shown to be effective in preventing and treating type 2 diabetes mellitus as they may lower blood glucose， moderate insulin resistance and protect islet β cells This review focused on the research advances on the preventive and therapeutic application of procyanidin in promoting glucose absorption， protecting islet β cells， modulating intestinal microbiota and regulating diabetic complications of type 2 diabetes mellitus， which should provide useful reference for subsequent studies.
[Key words]procyanidin； type 2 diabetes mellitus； mechanism
糖尿病是一種因胰岛素排泄缺乏和/或胰岛素效果妨碍所造成的的以高血糖为首要特征的代谢紊乱综合征，长时间缓慢高血糖导致多种安排危害、器官功用妨碍，使患者日子质量下降、寿数缩短、病死率增高。依据发病机制的不同，糖尿病分为以胰岛素排泄缺乏为主的1型糖尿病及以胰岛素反抗为首要特征的2型糖尿病，其间糖尿病患者以2型为主，占比超越90%[1]。现在临床上医治2型糖尿病的药物，存在低血糖反响、变态反响、消化道不适等一系列的不良反响[2]，研制安全有用的降糖药物是当时药物研制的重要任务，而天然药物是新药发现与研讨的重要来历。
原花青素是一类以黄烷3醇为单体的聚合多酚类物质，常依据参加聚合的单体数目进行分类 （原花青素分类见表1及图1），其广泛存在于各种植物的核、皮或种子中，如葡萄籽、蓝莓、肉桂、桑椹、野苹果等植物中均含有较为丰厚的原花青素类成分[3]。研讨标明原花青素具有降血糖、降血脂、抗氧化、抗炎等药理活性，其降血糖的效果越来越遭到人们的重视。尽管已有文献对原花青素降糖降脂效果进行了总述[45]，但未见原花青素降糖机制方面的体系总述。本文对原花青素改进2型糖尿的效果机制进行较为体系的总述，为后续深入研讨原花青素用于2型糖尿病的防治供给参阅。
1促进外周细胞葡萄糖吸收
高血糖是糖尿病的一个典型特色，机体细胞关于葡萄糖的吸收使用首要存在于肝脏、肌肉、脂肪等外周安排中，促进外周细胞葡萄糖的吸收是下降血糖的一个重要途径。药理试验标明，原花青素能够促进葡萄糖的吸收，其效果机制包含以下几点。
11促进细胞膜外葡萄糖转运葡萄糖吸收入血后，依靠葡萄糖转运体（GLUTs）进入细胞。葡萄糖转运体包含13个亚型，GLUT2首要在肾小管细胞、肝脏细胞及胰岛β细胞中表达，GLUT4首要表达于胰岛素灵敏的骨骼肌、脂肪细胞和心肌中。AMPK，Akt磷酸化促进葡萄糖转运体由胞质转移到胞膜，然后促进葡萄糖吸收。在胰岛素灵敏的外周安排中，原花青素添加糖转运水平。在高脂诱导的肥壮型糖尿病小鼠中，可可酒原花青素提取物进步骨骼肌、棕色脂肪安排及白色脂肪安排中GLUT4表达和AMPKα磷酸化[6]。在KKAy糖尿病小鼠中，黑豆皮原花青素提取物进步肝脏及骨骼肌AMPK活性[7]。STZ诱导的糖尿病模型小鼠中，槟榔果华夏花青素提取物添加肝脏AMPK活性[8]。在过表达人胰岛素受体的我国仓鼠卵巢细胞（CHOIR）中，葡萄籽原花青素提取物（GSPE）添加了Akt磷酸化水平[9]；在3T3L1脂肪细胞中，海岸松树皮原花青素提取物进步Akt磷酸化水平[10]。此外，可可类黄酮表儿茶素经过添加HepG2细胞胰岛素受体（IR）、胰岛素受体底物1（IRS1）、胰岛素受体底物2（IRS2）磷酸化水平，激活PI3K/Akt，AMPK信号通路，添加GLUT2转运水平。可是部分研讨显现，原花青素下降葡萄糖转运体mRNA的表达。在胰岛素诱导的胰岛素反抗的3T3L1脂肪细胞中，GSPE下调Pparg2，GLUT4 及IRS1 mRNA水平，但不影响其促进葡萄糖吸收效果[11]。这提示原花青素能够经过改进胰岛素信号通路或激活AMPK，Akt引起GLUT4或/和GLUT2转移到细胞膜，调理葡萄糖吸收[12]。
12促进糖原组成及糖酵解，按捺糖异生进程糖原组成是血糖代谢的一个重要途径，肝脏和骨骼肌是组成糖原的首要场所，对调理血糖代谢有着至关重要的效果。糖原是葡萄糖在体内贮存的首要方式，胰岛素可调理其组成与分化。有报导指出，胰岛素反抗患者体内的糖原含量会显着下降[13]。PI3K/Akt信号通路是调理糖原组成的一个重要通路[14]。可可豆原花青素能够非胰岛素依靠性的影响人原代骨骼肌细胞糖原组成、葡萄糖吸收；这种效果在低聚原花青素和多聚原花青素中都有表现，并且多聚原花青素效果愈加显着[15]。在3T3L1脂肪细胞中，GSPE具有必定促进糖原组成的才能[16]。endprint
糖酵解途径是体内葡萄糖代谢最首要的途径之一，也是糖、脂肪和氨基酸代谢相联络的途径。肝脏糖异生紊乱导致肝糖输出增多是机体肝脏胰岛素反抗发作的重要诱因[17]。在STZ诱导的糖尿病小鼠中，莲蓬低聚原花青素进步肝脏丙酮酸激酶（PK）、磷酸果糖激酶（PFK） mRNA的表达促进糖酵解进程[18]。苹果原花青素给予ob/ob小鼠8周，在丙酮酸耐受试验中，15，30 min苹果原花青素给药组显着下降血糖，按捺糖异生[19]。此外，GSPE促进糖原组成效果弱于胰岛素，但将葡萄糖组成脂质方面强于胰岛素，大多数葡萄糖直接组成甘油，但并不影响甘油三酯的总量[16]。
13调理与葡萄糖代谢相关酶的活性原花青素调理与葡萄糖输入或输出相关酶的活性。原花青素能够进步葡萄糖激酶、己糖激酶、糖原组成酶活性，下降葡萄糖6磷酸酶（G6Pase）、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（PEPCK）、果糖1，6二磷酸酶活性，削减葡萄糖生成[2023]。
原花青素下调与糖酵解通路相关的酶。糖酵解进程的要害酶葡萄糖激酶（GK），PK，PFK的活性直接影响着糖酵解进程[2425]。GSPE 25 mg·kg-1给药45 d，在大鼠胰岛上检测葡萄糖激酶基因表达水平显着下降[26]。别的，原花青素對丙酮酸激酶同工酶M1/M2（PKM2）、甘油醛3磷酸脱氢酶、ATP5B均有调理效果[27]。原花青素经过下调胰腺安排中与糖酵解通路相关酶的mRNA的表达或影响酶的活性下降葡萄糖的含量，然后改进2型糖尿病。
2维护胰岛β细胞
在2型糖尿病中，机体处于胰岛素反抗状况，为了保持正常血糖水平，机体自我调理机制使胰岛β细胞排泄更多的胰岛素，加剧胰岛β细胞功用受损状况，然后发作高胰岛素血症。研讨标明，原花青素对胰岛素排泄和发作具有必定效果，也可影响β细胞的凋亡和增殖。
21调理胰岛素的组成和排泄正常情况下，葡萄糖的转运和使用首要在胰岛素等激素的影响下，经过胰岛素转导途径，引起一系列激酶的激活、葡萄糖转运体易位等，终究促进靶安排吸收葡萄糖。胰岛素信号转导途径任一环节反常都会导致胰岛素反抗。原花青素能增强机体对胰岛素的灵敏性，调理胰岛素组成和排泄。在db/db糖尿病小鼠中，200 mg·kg-1柴桂原花青素提取物给药4周，小鼠血清及胰腺中胰岛素含量添加，葡萄糖耐受及胰岛素灵敏性添加[28]。棕榈酸诱导的胰岛β细胞损害模型中，原花青素三聚体进步葡萄糖影响的胰岛素排泄水平[2930]。蛋白组学研讨显现，原花青素经过调理羧肽酶蛋白（将前胰岛素转化为胰岛素）水平然后操控胰岛素组成[26]。可是，部分研讨成果显现，高脂饮食诱导的糖尿病鼠中，给予GSPE，胰岛素基因表达有下降的趋势[27，31]。此外，原花青素促进胰岛β细胞增殖，其原因或许与胰岛素含量较高有关[25]。INS1E（β细胞系）经GSPE处理后，在高糖影响下，GSPE添加β细胞对葡萄糖的吸收；改进葡萄糖诱导线粒体超极化的损害、三磷酸腺苷组成的下降、改动细胞膜电位；改动GLUT2、葡萄糖激酶、UCP2基因表达及肝脏胰岛素降解酶的表达，进而改动胰岛素的降解；即原花青素在病理条件下经过调理胰岛素组成、排泄和降解来改动β细胞效果[32]。
原花青素调理胰岛素的排泄别的一个机制与miRNA改动相关。健康大鼠GSPE 25 mg·kg-1给药45 d，miR1249，miR483及miR30c1*下调，miR3544上调[33]。这些miRNA操控与胰岛素排泄进程相关的离子转运、影响条件下激素和有机物质应对相关基因的表达，进而影响胰岛素的排泄[4]。
22改进胰岛β细胞功用及缓解炎症状况葡萄籽原花青素提取物能够下降高血糖、进步β细胞功用、维护胰岛β细胞[34]。其机制或许为：①经过调理β细胞的增殖[26]和凋亡[35]来调理细胞的功用。在人胰腺癌MIA PaCa2细胞中，给予10～100 mg·L-1的GSPE长时间孵育，给药组削减胰岛β细胞增殖，添加β细胞凋亡，其原因或许是下调抗凋亡蛋白Bcl2和线粒体膜去极化[31]。在高脂诱导的2型糖尿病晚期鼠模型中，500 mg·kg-1给予GSPE 16周，β细胞功用及胰岛素表达添加，其原因是改进内质网应激和削减胰岛β细胞凋亡[36]。②INS1E细胞经油酸诱导3 d，GSPE处理后，上调CPT1a（添加β氧化），下调与脂质组成相关基因（FASn，SREBF1），削减β细胞中脂质堆积[31]。③改进炎症状况。Yin等[37]研讨葡萄籽原花青素B2对db/db鼠胰腺的效果，发现与炎症相关的MFGE8，IL1β及NLRP3水平下降，且得出MFGE8或许是原花青素B2缓解db/db鼠胰腺炎症状况，然后发挥维护db/db鼠胰岛细胞效果的一个重要靶点的定论。
3改进肠道微环境
现在研讨已提醒了肠道菌群与宿主代谢之间的杂乱联络，肠道菌群能够经过影响葡萄糖和脂质代谢发挥对能量平衡的调理[38]。原花青素能够经过调理肠道菌群平衡及肠道微环境保持机体稳态。
31调理肠道菌群平衡研讨标明，原花青素添加肠道中有利菌含量及品种，下降有害菌含量，优化肠道菌群多样性及优势性。宋雪琳等[39]发现GSPE能够有用下降养分肥壮型大鼠肠道菌群中厚壁菌门Firmicutes的量，添加拟杆菌门Bacteroidetes的量，下降F/B比值，改进肥壮模型大鼠肠道菌群结构。RTPCR定量研讨也发现，GSPE能够促进有利的拟杆菌增殖，按捺有害的娇嫩梭菌增殖，对优势菌群具有显着的调理效果。傅颖等[40]给予高脂饲料喂食的SD大鼠不同剂量原花青素，发现各剂量组肠道优势菌群多样性显着添加，跟着原花青素的干涉剂量加大，中、高剂量组肠道菌群多样性显着削减，肠道优势菌群结构显着康复。别的，原花青素能促进人类粪便培养液中双歧杆菌等益生菌的成长，添加短链脂肪酸的含量，按捺大肠杆菌、鼠李糖乳杆菌、鼠伤感沙门氏菌等有害菌的成长，削减厚壁菌门和拟杆菌门的份额[4143]；酚类物质可经过损坏特定菌细胞膜的正常功用、改动微生物代谢酶构成和活性等途径来影响肠道菌群结构，但尚不清楚引起这些改变的因为酚类物质自身仍是酚类物质的代谢产品[44]。endprint
32改进肠壁通透性及肠道蛋白功用缓慢炎症和氧化应激反响都或许引起胰岛β细胞的凋亡，而胰岛素反抗将终究引起2型糖尿病的发作[45]。研讨显现，由高脂膳食诱导的大鼠2型糖尿病，其肠道中的细菌可蔓延到能引起炎症反响的肠壁周围的脂肪安排和血液中，进步细菌关于黏膜的黏附效果，然后导致炎症的发作[46]。原花青素对肠道环境的改进具有积极效果。在高脂饲料喂食Wistar大鼠树立的养分肥壮模型中，肖俊松等[47]发现GSPE能够显着康复肠壁通透性。高脂膳食可诱导肠壁通透性反常升高，而肠壁通透性添加导致肠道内很多有毒物质经过静脉进入肝脏进而导致肝脏解毒担负，GSPE可减轻肝脏担负。
二肽基肽酶4 （DPP4）为一种糖膜蛋白，能使胰高血糖素样肽（GLP1）和抑胃肽（GIP） 快速降解，DPP4经过影响这2种肽类激素促进胰岛β细胞排泄胰岛素的功用，进而影响2型糖尿病患者血糖水平。原花青素可经过按捺肠道中DPP4的活性及/或基因的表达，来调理血糖水平。Gonzálezabuín等[48]发现GSPE长时间处理人源Caco2细胞，DPP4的活性及基因的表达下降；在健康大鼠中，GSPE 25 mg·kg-1给药45 d，其肠道中DPP4的活性及基因表达相对未给予GSPE大鼠显着下降；饮食诱导的肥壮型大鼠中，经GSPE干涉DPP4基因表达下调；可可黄酮经过按捺小肠上皮细胞中α淀粉酶、α葡萄糖苷酶、DPP4活性，按捺SGLT1及GLUT2糖转运体向胞浆转运，进步GLP1排泄影响碳水化合物的吸收[49]。
4调理与糖尿病相关的并发症
缓慢高血糖或许会引起糖尿病肾病、糖尿病微血管病变等多种并发症的发作。现在研讨成果标明糖尿病并发症发作与氧化应激、多元醇通路、蛋白质非酶糖激化、蛋白激酶C等相关[50]。在这些通路中或许存在操控糖尿病并发症发作的潜在靶点，以发病机制为靶点的医治或许会给操控糖尿病缓慢并发症发作及开展带来新的期望。
41调理血脂在脂肪安排、肝脏、肌肉安排中脂质过度堆集将会导致肥壮，而肥壮也是引起2型糖尿病、心血管疾病等的一个风险要素。由高脂饮食诱导的糖尿病大鼠模型中，短期GSPE处理下降血清中甘油三酯、低密度脂蛋白含量，下降肝脏中SREBP1，MTP，DGAT2的表达[51]。
原花青素调理脂质的机制或许是：①下降肝脏PPARα、脂肪安排PPARγ水平，使ACO，CPT1，ABCA1等上调，进步脂肪酸氧化和下降胆固醇的构成；使FAS，SREBP1/2，DGAT2等下调，下降脂质组成和TAG贮存[5255]。GSPE干涉db/db鼠8周，可下降血尿素氮、血肌酐、尿白蛋白的水平，按捺肾小管上皮细胞内脂滴构成及脂肪酸组成，促进脂肪酸β氧化[56]。GSPE处理3T3L1脂肪细胞，调理PPARγ及miR4835p，按捺脂质生成[57]。②下降激素灵敏性脂肪酶（HSL）等酶活性，削减脂解[5859]。在3T3L1细胞中，GSPE在其诱导分化的第4天，可显着下降HSL的mRNA表达[59]。可是，也有研讨显现不同的成果。高脂诱导的仓鼠经GSPE处理，与组成代谢相关基因（ACC1，GPAT）、分化代谢相关基因（PPARα，ATGL，HSL）的mRNA水平进步，其糖脂/脂肪酸循环遭到影响[60]。
42改进氧化应激及炎症状况肥壮条件下，脂肪酸和葡萄糖代谢添加将导致线粒体氧化应激，同時激活部分炎症信号通路[6162]。在胰岛素反抗的动物模型上，原花青素下降与发作毒性物质相关酶的活性，如Cu，ZnSOD，谷胱甘肽过氧化物酶（GPx），过氧化氢酶 [6364]；下降NFκB，COX2，CRP，IL6，TNFα等细胞因子在肝脏、脂肪及肌肉安排中基因表达[6568]，促进脂肪安排脂联素含量的添加，缓解炎症状况[69]。糖尿病小鼠胰岛β细胞上显现出类似效果[70]。研讨人员经过研讨黑豆皮花青素对2型糖尿病大鼠氧化应激信号传导通路DAGPKC的影响，发现黑豆皮花青素可显着下降糖尿病大鼠血糖，对糖基化终产品（AGEs）的构成具有显着的按捺效果，肾小球PKC活性和肾小球总DAG的含量比糖尿病模型组显着下降，改进2型糖尿病大鼠的抗氧化才能[71] 。肖俊松等[47]发现GSPE可显着下降高脂诱导的肥壮大鼠血清中丙二醛水平，升高超氧化物歧化酶和过氧化氢酶水平，改进肥壮大鼠氧化应激状况；下降白介素1的水平，改进炎症状况。
5结语和展望
2型糖尿病是一种长时间缓慢疾病，病理进程触及多个器官病变。研讨发现原花青素具有多组分、多靶点、多功用效果，其在不同安排中的效果归纳见表2。原花青素类成分或许经过促进葡萄糖吸收，减轻高糖毒性；按捺脂质分化，减轻脂毒性；调理胰岛素的组成和排泄；调理β细胞的增殖和凋亡等方面调控糖尿病。因而，原花青素类成分对2型糖尿病的防治具有较大优势。
美国食物和药品监督管理局（FDA）同意的第一个植物药——绿茶中的提取物Veregen，此植物药的首要成分为表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）及其他儿茶素衍生物。原花青素类成分与EGCG在结构上有许多类似之处，且毒副效果较小，这提示原花青素类成分在保健品及药品方面具有潜在的价值。可是，现在原花青素类成分的研讨仍存在一些问题，如：①原花青素具有多个酚羟基，导致其不稳定，简单被氧化成其他成分；②现在关于单体原花青素发挥降糖活性的机制研讨尚不完全；③怎么改进原花青素多聚体生物使费用低的问题尚不清晰。因而，原花青素类成分关于改进2型糖尿病的研讨还有很长的一段路要走。
[参阅文献]
[1]American Diabetes Association Diagnosis and classification of diabetes mellitus [J]. Diabetes Care， 2013， 36（Suppl 1）：S67.
[2]王艳梅，王根杰，张树林，等. 临床常用降糖药物的不良反响及防治战略[J]. 我国医院药学杂志， 2015， 35（24）：2233.endprint
[3]張小军，夏春镗，吴建铭原花青素的资源研讨[J]. 中药材， 2009， 32（7）：1154.
[4]Gonzalezabuin N， Pinent M， Casanovamarti A， et al Procyanidins and their healthy protective effects against type 2 diabetes [J]. Curr Med Chem， 2015， 22（1）：39.
[5]Bladé C， Arola L， Salvadó M J Hypolipidemic effects of proanthocyanidins and their underlying biochemical and molecular mechanisms[J]. Mol Nutr Food Res， 2010，54： 37.
[6]Yamashita Y， Okabe M， Natsume M， et al Prevention mechanisms of glucose intolerance and obesity by cacao liquor procyanidin extract in highfat dietfed C57BL/6 mice[J]. Arch Biochem Biophys， 2012， 527（2）：95.
[7]Kurimoto Y， Shibayama Y， Inoue S， et al Black soybean seed coat extract ameliorates hyperglycemia and insulin sensitivity via the activation of AMPactivated protein kinase in diabetic mice [J]. J Agric Food Chem， 2013， 61（23）：5558.
[8]Huang P L， Chi C W， Liu T Y Areca nut procyanidins ameliorate streptozocininduced hyperglycemia by regulating gluconeogenesis [J]. Food Chem Toxicol， 2013， 55（3）：137.
[9]Montagut G， Onnockx S， Vaqué M， et al Oligomers of grapeseed procyanidin extract activate the insulin receptor and key targets of the insulin signaling pathway differently from insulin[J]. J Nutr Biochem， 2010， 21（6）：476.
[10]Lee H H， Kim K J， Lee O H， et al Effect of pycnogenol on glucose transport in mature 3T3L1 adipocytes [J]. Phytother Res， 2010， 24（8）：1242.
[11]Montagut G， Bladé C， Blay M， et al Effects of a grapeseed procyanidin extract （GSPE） on insulin resistance [J]. J Nutr Biochem， 2010， 21（10）：961.
[12]Corderoherrera I， Martín M á， Goya L， et al Cocoa flavonoids attenuate high glucoseinduced insulin signalling blockade and modulate glucose uptake and production in human HepG2 cells [J]. Food Chem Toxicol， 2014， 64（2）：10.
[13]Krssak M， Brehm A， Bernroider E， et al Alterations in postprandial hepatic glycogen metabolism in type 2 diabetes [J]. Diabetes， 2004， 53（12）：3048.
[14]Youl C J， Jongsun P Contribution of natural inhibitors to the understanding of the PI3K/PDK1/PKB pathway in the insulinmediated intracellular signaling cascade [J]. Int J Mol Sci， 2008， 9（11）：2217.
[15]Bowser S M， Moore W T， Mcmillan R P， et al Highmolecularweight cocoa procyanidins possess enhanced insulinenhancing and insulin mimetic activities in human primary skeletal muscle cells compared to smaller procyanidins [J]. J Nutr Biochem， 2017， 39：48.
[16]Pinent M， Bladé M C， Salvadó M J， et al Metabolic fate of glucose on 3T3L1 adipocytes treated with grape seedderived procyanidin extract （GSPE） Comparison with the effects of insulin[J]. J Agric Food Chem， 2005， 53（15）：5932.endprint
[17]黃卫东，刘毅，辛超，等. Irisin对2型糖尿病小鼠血糖的影响及机制[J]. 心脏杂志， 2014（4）：408.
[18]Li X， Sui Y， Wu Q， et al Attenuated mTOR signaling and enhanced glucose homeostasis by dietary supplementation with lotus seedpod oligomeric procyanidins in streptozotocin （STZ）induced diabetic mice[J]. J Agric Food Chem， 2017，65（19）：3801.
[19]Ogura K， Ogura M， Shoji T， et al Oral administration of apple procyanidins ameliorates insulin resistance via suppression of proinflammatory cytokines expression in liver of diabetic ob/ob mice[J]. J Agric Food Chem， 2016， 64（46）：8857.
[20]Zhang H J， Ji B P， Chen G， et al A combination of grape seedderived procyanidins and gypenosides alleviates insulin resistance in mice and HepG2 cells [J]. J Food Sci， 2009， 74（1）：H1.
[21]Sundaram R， Naresh R， Shanthi P， et al Modulatory effect of green tea extract on hepatic key enzymes of glucose metabolism in streptozotocin and high fat diet induced diabetic rats [J]. Phytomedicine， 2013， 20（7）：577.
[22]FernandezLarrea J， Montagut G， Bladé M C， et al GSPE has the same effects as insulin on the mRNA levels of the main genes of glucose disposal in the liver of STZdiabetic animals [J]. Diab Vasc Dis Res， 2007（1）： S186.
[23]Gandhi G R， Ignacimuthu S， Paulraj M G Solanum torvum Swartz fruit containing phenolic compounds shows antidiabetic and antioxidant effects in streptozotocin induced diabetic rats [J]. Food Chem Toxicol， 2011， 49（11）：2725.
[24]Lenzen S A fresh view of glycolysis and glucokinase regulation： history and current status [J]. J Biol Chem， 2014， 289（18）：12189.
[25]Arden C， Petrie J L， Tudhope S J， et al Elevated glucose represses liver glucokinase and induces its regulatory protein to safeguard hepatic phosphate homeostasis [J]. Diabetes， 2011， 60（12）：3110.
[26]CastellAuví A， Cedó L， Pallarès V， et al Procyanidins modify insulinemia by affecting insulin production and degradation [J]. J Nutr Biochem， 2012， 23（12）：1565.
[27]Cedó L， CastellAuví A， Pallarès V， et al Pancreatic islet proteome profile in Zucker fatty rats chronically treated with a grape seed procyanidin extract [J]. Food Chem， 2012， 135（3）：1948.
[28]Chen L， Sun P， Wang T， et alDiverse mechanisms of antidiabetic effects of the different procyanidin oligomer types of two different cinnamon species on db/db mice [J]. J Agric Food Chem， 2012， 60（36）：9144.
[29]Sun P， Wang T， Chen L， et al Trimer procyanidin oligomers contribute to the protective effects of cinnamon extracts on pancreatic βcells in vitro [J]. Acta Pharm Sin， 2016， 37（8）：1083.endprint
[30]Wang T， Sun P， Chen L， et al Cinnamtannin D1 protects pancreatic βcells from palmitic acidinduced apoptosis by attenuating oxidative stress [J]. J Agric Food Chem， 2014， 62（22）：5038.
[31]Castellauví A， Cedó L， Pallarès V， et al Grape seed procyanidins improve βcell functionality under lipotoxic conditions due to their lipidlowering effect [J]. J Nutr Biochem， 2013， 24（6）：948.
[32]Hutton J C Insulin secretory granule biogenesis and the proinsulinprocessing endopeptidases [J]. Diabetologia， 1994， 37（2）：S48.
[33]CastellAuví A， Cedó L， Movassat J， et al Procyanidins modulate microRNA expression in pancreatic islets [J]. J Nutr Biochem， 2013， 61（2）：355.
[34]Zunino S Type 2 diabetes and glycemic response to grapes or grape products [J]. J Nutr， 2009， 139（9）：1794S.
[35]Mantena S K， Baliga M S， Katiyar S K Grape seed proanthocyanidins induce apoptosis and inhibit metastasis of highly metastatic breast carcinoma cells [J]. Carcinogenesis， 2006， 27（8）：1682.
[36]Ding Y， Zhang Z， Dai X， et al Grape seed proanthocyanidins ameliorate pancreatic betacell dysfunction and death in lowdose streptozotocinand highcarbohydrate/highfat dietinduced diabetic rats partially by regulating endoplasmic reticulum stress [J]. Nutr Metab， 2013， 10（1）：51.
[37]Yin W， Li B， Li X， et al Antiinflammatory effects of grape seed procyanidin B2 on a diabetic pancreas [J]. Food Funct， 2015， 6（9）：3065.
[38]Ley R E， Peterson D A， Gordon A J I Ecological and evolutionary forces shaping microbial diversity in the human intestine [J]. Cell， 2006， 124（4）：837.
[39]宋雪琳，李雅梅，肖俊松，等. 葡萄籽原花青素對养分肥壮模型大鼠肠道菌群的影响[J]. 食物科学技术学报， 2015， 33（5）：39.
[40]傅颖，梅松，刘冬英，等. 原花青素经肠道微生态途径对脂质代谢的调理[J]. 我国生物制品学杂志， 2013， 26（2）：225.
[41]Parkar S G， Trower T M， Stevenson D E Fecal microbial metabolism of polyphenols and its effects on human gut microbiota [J]. Anaerobe， 2013， 23：12.
[42]Lee H C， Jenner A M， Low C S， et al Effect of tea phenolics and their aromatic fecal bacterial metabolites on intestinal microbiota [J]. Res Microbiol， 2006， 157（9）：876.
[43]Parkar S G， Stevenson D E， Skinner M A The potential influence of fruit polyphenols on colonic microflora and human gut health [J]. Int J Food Microbiol， 2008， 124（3）：295.
[44]龚凌霄，曹文燕，王静，等. 全谷物调理代谢性疾病机制研讨的新视角——肠道微生物[J]. 食物工业科技， 2017， 38（2）：364.
[45]Donath M Y， Bnischnetzler M， Ellingsgaard H， et al Islet inflammation impairs the pancreatic betacell in type 2 diabetes [J]. Physiology， 2009， 24（6）：325.endprint
[46]Amar J， Serino M， Lange C， et al Involvement of tissue bacteria in the onset of diabetes in humans： evidence for a concept [J]. Diabetologia， 2011， 54（12）：3055.
[47]肖俊松，王莹，宋雪琳，等. 原花青素对养分肥壮模型大鼠氧化应激的影响[J]. 食物科学， 2014， 35（3）：183.
[48]Gonzálezabuín N， Martínezmicaelo N， Blay M， et al Grape seedderived procyanidins decrease dipeptidylpeptidase 4 activity and expression [J]. J Agric Food Chem， 2012， 60（36）：9055.
[49]Strat K M， Smithson A T， Tessem J S， et al Mechanisms by which cocoa flavanols improve metabolic syndrome and related disorders [J]. J Nutr Biochem， 2016， 35：1.
[50]郑玲，刘秋爽，金晶，等. 糖尿病并发症医治靶点的研讨进展[J]. 海峡药学， 2014， 26（1）：13.
[51]Quesada H， Bas J M D， Pajuelo D， et al Grape seed proanthocyanidins correct dyslipidemia associated with a highfat diet in rats and repress genes controlling lipogenesis and VLDL assembling in liver [J]. Int J Obes， 2009， 33（9）：1007.
[52]Serra A Procyanidins target mesenteric adipose tissue in Wistar lean rats and subcutaneous adipose tissue in Zucker obese rat [J].Food Chem， 2013， 141（1）：160.
[53]Lee Y A， Cho E J， Yokozawa T Effects of proanthocyanidin preparations on hyperlipidemia and other biomarkers in mouse model of type 2 diabetes [J]. J Agric Food Chem， 2008， 56（17）：7781.
[54]Shimada T， Tokuhara D， Tsubata M， et al Flavangenol （pine bark extract） and its major component procyanidin B1 enhance fatty acid oxidation in fatloaded models [J]. Eur J Pharmacol， 2012， 677（677）：147.
[55]Baselgaescudero L， Bladé C， Ribaslatre A， et al Grape seed proanthocyanidins repress the hepatic lipid regulators miR33 and miR122 in rats [J]. Mol Nutr Food Res， 2012， 56（11）：1636.
[56]杜春陽，姚芳，任韫卓，等. 葡萄籽原花青素对db/db小鼠肾安排脂质堆积的影响[J]. 我国细胞生物学学报， 2017， 39（3）：288.
[57]Zhang J， Huang Y Z， Shao H Y， et al Grape seed procyanidin B2 inhibits adipogenesis of 3T3L1 cells by targeting peroxisome proliferatoractivated receptorγ with miR4835p involved mechanism [J]. Biomed Pharmacother， 2017， 86：292.
[58]Caimari A， Bas J M D， Crescenti A， et al Low doses of grape seed procyanidins reduce adiposity and improve the plasma lipid profile in hamsters [J]. Int J Obes， 2013， 37（4）：576.
[59]Pinent M， Bladé M C， Salvadó M J， et al Grapeseed derived procyanidins interfere with adipogenesis of 3T3L1 cells at the onset of differentiation [J]. Int J Obes， 2005， 29（8）：934.
[60]Caimari A， Crescenti A， Puiggròs F， et al The intake of a highfat diet and grape seed procyanidins induces gene expression changes in peripheral blood mononuclear cells of hamsters： capturing alterations in lipid and cholesterol metabolisms [J]. Genes Nutr， 2015， 10（1）：438.endprint
[61]Kolb H， MandrupPoulsen T An immune origin of type 2 diabetes[J]. Diabetologia， 2005， 48（6）：1038.
[62]Houstis N， Rosen E D， Lander E S Reactive oxygen species have a causal role in multiple forms of insulin resistance [J]. Nature， 2006， 440（7086）：944.
[63]Pajuelo D， Fernándeziglesias A， Díaz S， et al Improvement of mitochondrial function in muscle of genetically obese rats after chronic supplementation with proanthocyanidins [J]. J Agric Food Chem， 2011， 59（15）：8491.
[64]Castrillejo V M， Romero M M， Esteve M， et al Antioxidant effects of a grapeseed procyanidin extract and oleoylestrone in obese Zucker rats [J]. Nutrition， 2011， 27（11/12）：1172.
[65]Yokozawa T， Kim H J， Cho E J Gravinol ameliorates highfructoseinduced metabolic syndrome through regulation of lipid metabolism and proinflammatory state in rats [J]. J Agric Food Chem， 2008， 56（13）：5026.
[66]Terra X， Montagut G， Bustos M， et al Grapeseed procyanidins prevent lowgrade inflammation by modulating cytokine expression in rats fed a highfat diet [J]. J Nutr Biochem， 2009， 20（3）：210.
[67]Kanamoto Y， Yamashita Y， Nanba F， et al A black soybean seed coat extract prevents obesity and glucose intolerance by upregulating uncoupling proteins and downregulating inflammatory cytokines in highfat dietfed mice [J]. J Agric Food Chem， 2011， 59（16）：8985.
[68]Chacón M R， CeperueloMallafré V， MaymóMasip E， et al Grapeseed procyanidins modulate inflammation on human differentiated adipocytes in vitro [J]. Cytokine， 2009， 47（2）：137.
[69]Terra X， Pallarés V， Ardèvol A， et al Modulatory effect of grapeseed procyanidins on local and systemic inflammation in dietinduced obesity rats [J]. J Nutr Biochem， 2011， 22（4）：380.
[70]Li R， Liang T， Xu L， et al Protective effect of cinnamon polyphenols against STZdiabetic mice fed highsugar， highfat diet and its underlying mechanism [J]. Food Chem Toxicol， 2013， 51（1）：419.
[71]趙艳威，孙静，李玲，等. 黑豆皮花青素对2型糖尿病大鼠氧化应激信号传导通路DAGPKC的影响[J]. 中药药理与临床， 2012（6）：27
[责任编辑张宁宁]endprint