中国黑色素瘤诊断治疗共识 ESMO 2015 指南：黑色素瘤的诊断、治疗与随访
以依据为根底的 ESMO 临床实践攻略致力于为医疗工作者供给规范的医治引荐，2015 最新黑色素瘤攻略出炉。
恶性黑色素瘤在欧洲地中海国家发病率 3~5/100000人年，而北欧国家为 12~25/100000/年。遗传学易感人群紫外线（UV）露出添加是导致黑色素瘤发作率添加的原因之一，近年死亡率继续安稳，但晚年男性在外。
UV 是黑色素瘤的首要致癌要素，包含规则运用防晒霜在内的削减 UV 露出能削减原发皮肤黑色素瘤的发作。
确诊
关键
a. 依据全层皮肤切除活检，陈述至少要包含：类型、晒伤程度、最大厚度（毫米）、pT1 有丝分裂率、是否存在溃疡/切缘畏缩/切缘肿瘤滋润。
b. 体检重视：其它可疑危害、卫星灶、过渡性搬运、区域淋巴结、远处搬运；低危 pT1a 者无需更多查看，高危者引荐印象学查看以分期。
可疑的危害应选用「ABCD」准则进行判定：不对称、鸿沟不规整、色彩不均匀以及色彩和巨细的动态改变。许多黑色素瘤确诊时都小于 5 毫米，其丑恶的表面有助于痣的辨别，对同一个别而言痣都趋向于彻底一致，而黑色素瘤则与痣的外形不一致。
有经历的医生选用皮肤镜查看也能进步确诊的准确程度，一起视频皮肤镜还能进步不典型痣的确诊精准度。终究确诊需求全层切除活检，活检后的处理必需由经历丰富的病理安排进行。
安排学陈述应按照 AJCC 分类进行，包含如下内容：最大厚度（以毫米标明）、肿瘤厚度缺乏 1 毫米时陈述有丝分裂率、是否存在溃疡、手术切缘是否有肿瘤滋润及是否有切缘畏缩。
安排学陈述内容还应该包含解剖方位（包含皮肤外的方位如粘膜、结膜）、晒伤程度、黑色素瘤类型（表浅分散型黑色素瘤、恶性斑点样痣黑色素瘤、肢端黑色素瘤、结节性黑色素瘤等）等。偶然黑色素瘤由皮肤黑素细胞发生（黑色素瘤由巨大的先天性痣、恶性蓝痣发生）。
表浅分散型和结节型黑色素瘤 BRAF 和 NRAS 骤变发作率显着高于其它类型，肢端黑色素瘤和生殖区粘膜黑色素瘤或许存在 c-Kit 骤变。
发展期黑色素瘤（不行切除 III 或 IV 期，可切除 IIc 和 IIIb–IIIc 高危肿瘤）要对能医治的骤变进行检测。
假如无 BRAF 骤变，应检测 NRAS 和 c-kit 骤变。无搬运肿瘤不引荐基因骤变查看。骤变查看必需在认证安排进行。
分期与危险评价
体检时要关键重视有无其它可疑黑色变、肿瘤卫星灶、过渡性搬运、区域淋巴结（LN）以及有无全身搬运。
低危黑色素瘤（pT1a）不需求进一步的查看。高危肿瘤（pT1b–pT3a）应进一步行印象学查看（超声查看有无区域 LN 搬运），假如 pT 分期>pT3a，引荐手术医治前行 CT 或 PET 查看并进行前哨淋巴结活检。
新修订的 AJCC 分期和分类体系是现在唯一被全世界承受的体系，其间包含前哨淋巴结分期（表 1）。
表 1 AJCC 分类体系
T 分类
厚度（毫米）
溃疡/有丝分裂
T1
≤ 1.0
a：无溃疡且有丝分裂<1/mm²
b：溃疡或有丝分裂 ≥ 1/mm²
T2
1.01–2.0
a：无溃疡
b：有溃疡
T3
2.01–4.0
a：无溃疡
b：有溃疡
T4
>4.0
a：无溃疡
b：有溃疡
N 分类
搬运淋巴结数量
搬运淋巴结巨细
N0
0
N/A
N1
1
a：微搬运
b：肉眼搬运
N2
2-3
a：微搬运
b：肉眼搬运
c：过渡性搬运，或搬运淋巴结卫星灶
N3
≥ 4或交融或过渡性搬运或搬运淋巴结卫星灶
M 分类
方位
血清乳酸脱氢酶
M0
没有远处搬运
N/A
M1a
远处的皮肤、皮下或淋巴结搬运
正常
M1b
肺搬运
正常
M1c
其它内脏搬运/任何远处搬运
正常/升高
限制性疾病的医治
关键
a. 确保满足切缘：原位黑色素瘤 0.5 cm，肿瘤厚度达 2 mm 则至少 1 cm，如厚度＞ 2 mm 则引荐切缘 2 cm。
b. 前哨 LN 活检：厚度＞ 1 mm 或有溃疡； pT1b 且厚度 > 0.75 mm 。
c. 可切除的 III 期患者应评价是否可行辅佐性干扰素医治：区域淋巴结微搬运或有溃疡患者最或许获益，IIIb 及以上鼓舞参与实验。
d. 手术或立体定向放疗可长时间操控区域复发或单个的远处搬运。
1. 手术切除
原位黑色素瘤应行肿瘤切除，安全的切缘为 0.5 厘米，假如肿瘤厚度达 2 毫米则切缘应至少 1 厘米，假如肿瘤厚度超越 2 厘米则引荐切缘 2 厘米。关于肢体和面子黑色素瘤为保存功用而恰当削减切缘是可承受的，且应进行显微外科手术。
不惯例引荐区域性 LNs 择期淋巴结切除或是放疗。肿瘤厚度超越 1 毫米时应行前哨 LN 活检，假如厚度超越 0.75 并有其它危险要素如溃疡、有丝分裂率增高级也引荐准确分期。
假如前哨淋巴发现搬运，行区域淋巴结彻底切除前应与患者参议，由于淋巴结切除只要无复发作存（RFS）获益，对总生计（OS）无影响 。前哨淋巴结活检应在有经历中心进行。
2. 辅佐医治
许多规划杰出的临床实验已研讨了辅佐医治对高危黑色素瘤（IIB/C 期）或 LN 彻底切除（III 期）黑色素瘤的效果。许多前瞻性随机实验选用低、中、高剂量干扰素（IFN-α）辅佐医治。一项 meta 剖析中纳入了 14 项随机对照实验，共 8122 例患者，干扰素医治后显着改进无病生计和 OS，但尚不清楚最佳剂量或医治继续时间。
聚乙二醇 IFN-α（PegIFN-α）合适长时间医治，EORTC 启动了大型前瞻随机实验研讨 PegIFN-α-2b 在黑色素瘤辅佐医治中的效果，随访 7.6 年时更新的数据显现有微搬运和溃疡的患者，IFN 医治改进 RFS、DMFS 和 OS，关于 III–N1a 期和溃疡患者假如能耐受医治，则引荐 PegIFNα-2b 医治。
关于肉眼淋巴结搬运已切除的患者，其辅佐医治引荐在专科中心参与临床实验，高剂量 IFN-α-2b 已获批医治此种状况。一项 meta 剖析 IFNs 用于黑色素瘤辅佐医治的状况，成果未能证明高剂量 IFN 有用性较低、中剂量干扰素进步。
3. 免疫医治
Ipilimumab 是一种单克隆抗体，经过阻滞 CTLA4 活化 T 淋巴细胞，激起免疫反响杀灭肿瘤细胞，选用易普利姆玛长时间医治能改进 N1b 及以上分期的 RFS。
诱导医治阶段易普利姆玛每 3 周一次，10 mg/kg，共 4 次，然后每 3 个月 1 次，共 3 年。长程医治导致许多严峻副效果，包含结肠炎、内分泌疾病等。需求进一步临床实验，患者应转诊至专科中心参与临床实验。
4. 其他
辅佐性化疗、槲寄生提取物、桑寄生和内分泌激素医治并不获益，选用其它细胞因子进行辅佐性医治，如白介素 2、肿瘤疫苗、免疫化疗和 BRAF 按捺剂都尚在实验中。BRAF 按捺剂可用于皮肤肿瘤如角化棘皮瘤、鳞状细胞癌和黑色素瘤，但现在只能用于正规临床实验中。
如下状况下能够考虑放疗操控部分肿瘤：恶性斑点样痣黑色素瘤切缘不充分、黑色素瘤搬运灶 R1 切除或巨块型肿瘤切除后。一项前瞻性随机实验已证明 LN 切除术后放疗能削减放疗区域复发危险，但对 RFS 和 OS 无影响。医治决议应由多学科评论后决议。
5. 孤立的区域性 LN 搬运的医治
关于孤立的区域性 LN 搬运，引荐手术切除搬运淋巴结及其周围淋巴结，单纯切除搬运淋巴结是不充分的。高危状况下如多个巨块型 LN 搬运，术后放疗能改进部分肿瘤操控，但对 RFS 和 OS 无影响。在进行侵袭性的区域手术医治前，应细心分期，包含 PET、CT 或 MRI 查看以在外远处搬运。
对不行切除的过渡性搬运可选用电化学疗法或危害内疱疹病毒医治（T-Vec），但首要为临床实验。手术切除或立体定向放疗或许是治好性的，引荐用于本质器官单个搬运灶，如中枢神经体系。不行切除的过渡性搬运或手术不能治好的肢体黑色素瘤且无搬运者，可行马法兰和/肿瘤坏死因子α灌注，此外还可选用放疗、电化学疗法或是 T-Vec 进行病灶医治。
搬运性黑色素瘤的医治（IV 期）
关键
a. 搬运性疾病患者：检测 BRAFV600 骤变，搬运灶为优选安排。
b. 一、二线医治：包含抗 PD1 抗体、抗 CTLA4 抗体，适用一切患者，BRAF/MEK 按捺剂用于 BRAF 骤变患者。
c. 患者不能参与实验也无法取得新药医治：细胞毒药物医治如 DTIC 或替莫唑胺有必定医治活性。
搬运性疾病的一线医治引荐仍在评论中。合理的办法包含抗 PD1 医治；对有 BRAF 骤变者联合 BRAF 和 MEK 按捺剂医治，二者联合医治反响率可高达 70%，且反响敏捷，使有症状的患者敏捷操控症状，无发展生计（PFS）12 月；抗 PD1 医治反响率比较低，但有反响者通常可继续存在。
免疫医治和激酶按捺剂是全身医治的柱石，化疗用作二线医治或是桥接医治。
免疫医治是选用抗体与 T 细胞活化节点按捺剂结合，现已证明其有用性，CTLA-4 阻滞剂如易普利姆玛，抗 PD-1 抗体如 nivolumab 和 pembrolizumab，还有 BRAF 挑选性按捺剂如维罗非尼、encorafenib 和 dabrafenib（与 MEK 按捺剂联合使用或独自使用），都已证明清晰的抗肿瘤活性。
应对肿瘤安排（搬运部位优先）查看是否存在 BRAF 骤变，假如阴性则检测 NRAS、c-Kit（粘膜和肢端黑色素瘤），这有助于辅导患者进行正确的靶向医治或临床实验。一项 II 期临床实验显现搬运性黑色素瘤患者带着 NRAS 骤变者或许会获益于 MEK 激酶按捺剂医治。PDL-1 表达状况的剖析能够协助剖析哪些患者或许从抗 PD1 医治中获益，但并缺乏以扫除抗 PD1 医治。
BRAF 野生型者易普利姆玛可使生计获益，现在已作为规范医治。最近研讨显现抗 PD1 抗体与易普利姆玛医治比较，BRAF 野生型疾病中抗 PD1 抗体是优选一线医治。抗 PD1 医治对 BRAF 骤变者也有用果，引荐用于易普利姆玛医治失利后的二线医治。
一项研讨中比较 BRAF 骤变患者，抗 PD1 抗体 nivolumab 和达卡巴嗪的效果，成果显现 nivolumab 组 1 年生计 72.9%，而达卡巴嗪组只要 42.1% 。Nivolumab 和 pembrolizumab 安全性杰出。最常见的副效果包含疲惫、瘙痒和厌恶。在易普利姆玛医治发展后，Nivolumab 和 pembrolizumab 医治优于化疗，不光延伸 PFS 且医治反响率更高。
一项研讨中选用 Pembrolizumab (10 mg/kg) 每 2 或 3 周一次医治，与易普利姆玛比较，pembrolizumab 组的 6 个月 PFS∼47%，与剂量无关，易普利姆玛组 6 个月 PFS 为 26.5%，pembrolizumab 和易普利姆玛预期 12 个月生计率分别为∼70% 和 58%，反响率分别为∼33% 和 11.9%。
一项双盲随机前瞻实验中，比较 nivolumab、易普利姆玛和易普利姆玛联合 nivolumab。抗 PD1 抗体独自或联合使用能改进 PFS（易普利姆玛 2.9 月，nivolumab 6.9 月，联合组 11.5 月）和医治反响率。PDL-1 表达与医治反响相关，由于 PDL-1 阳性患者 PFS 无差异。这项研讨还需答复联合抗 PD1/CTLA-4 医治是否优于序贯医治，需求终究生计数据来答复。
假如患者症状显着，且为 BRAF-V600 骤变的巨块型搬运，则应联合 BRAF 和 MEK 按捺剂医治，患者获益时机很大。现无数据标明，对有 BRAF 骤变搬运性患者，节点按捺剂和激酶按捺剂是序贯仍是联合更优，但有数据标明激酶按捺剂医治发展后，免疫医治、节点按捺剂医治及 BRAF 按捺仍有用。
激酶按捺剂和易普利姆玛和/抗 PD1 抗体医治可安全用于有症状脑搬运患者，且显着有用。脑搬运发展后可选立体定向放疗，也可取得疾病部分操控。跟着新药的不断发展，不断有新的医治挑选呈现，包含抗 CTLA4 和抗 PD1 抗体联合医治，小分子药物肿瘤内医治等。患者应转诊至专科中心以进行归纳的临床医治。
假如无法进入临床实验，细胞毒药物如达卡巴嗪、替莫唑胺、紫杉类药物、氟莫司汀、铂及其衍生物、细胞因子，或是上述药物联合都可用于医治。达卡巴嗪在此种状况仍是规范医治。对侵袭搬运性疾病，多药联合包含紫杉醇、卡铂或顺铂、长春酰胺和达卡巴嗪可使疾病部分缓解或安稳。多药化疗尽管疾病操控率还不错，但同单药比较总生计并无改进。
对 PS 评分好且孤立内脏搬运患者可行手术医治，意图是 R0 切除。也可考虑姑息性放疗，特别是对有脑部症状或是部分骨搬运痛苦的患者。脑搬运患者行立体定向放疗优于全脑放疗。总归 IV 期黑色素瘤患者需由多学科研讨后决议医治，且最好是在有经历的中心进行（表 2）。
表 2 搬运黑色素瘤的医治形式
搬运数量和方位
医治形式
1/2/3 线挑选
引荐分级
过渡性搬运（(pTXN2 cM0，少于 5 个）
手术，放疗
C，C
过渡性搬运（(pTXN2 cM0，多于 5 个）
灌注，放疗，T-Vec，电化学疗法，全身医治
D，D，D，D，D
区域淋巴结（pTxN1a, 2a）
区域 LN 切除、参与实验，干扰素
B，B
区域淋巴结（pTxN2b, 2c, 3）
切除淋巴结（放疗），临床实验
C，C
孤立中枢神经体系搬运（pTxNxM3）
手术，立体定向放疗，临床实验
D，D
孤立肺/肝/肾/其它器官搬运（pTxNxM1）
手术，临床实验，全身医治
D，D
多处搬运（pTxNxM1a–1c）
临床实验，全身医治
B
痛苦性骨搬运（pTxNxM1a–1c）
临床实验，放疗，骨相关医治
C
患者信息与随访
主张黑色素瘤患者防止日晒，加强日晒或 UV 露出时的防护，并进行毕生规则自检。患者需了解其宗族成员患病危险添加，暂无遗传学查看引荐。
随访期间，首要留意有无复发并发现新的皮肤肿瘤，但能否改进生计尚不清晰。8% 黑色素瘤患者在确诊开始 2 年内会再次呈现黑色素瘤，一起其它皮肤肿瘤危险也添加。35% 恶性斑点样痣黑色素瘤患者 5 年内或许呈现另一种皮肤恶性病变。
随访频度尚无清晰一致，引荐开始 3 年每 3 个月一次，然后每 6~12 个月一次，间隔时间可依据患者状况恰当调整。
薄层黑色素瘤患者复发危险很小，不引荐惯例印象学查看；高危患者引荐超声查看 LNs，CT 或 PET/PET–CT 对区域或全身复发确诊更佳，更早发现复发的含义在于靶向和免疫医治对低肿瘤负荷患者效果佳；血清中 S-100 增高反响疾病发展的特异性高于乳酸脱氢酶，是随诊中最重要的血检目标。