他汀类药物哪种最好 他汀类药物对糖尿病影响的研究进展
孙静+陈铁龙
[摘要] 他汀类药物能够下降心血管事情发作率以及逝世率，成为现在世界上最常用的药物之一，特别是他汀类药物关于2型糖尿病患者获益状况也是被咱们认可的。2012年美国食品药品监督管理局发布信息称从头修正他汀类药物的阐明，说到他汀类药物的运用会致空腹血糖和糖化血红蛋白会存在小幅度添加的危险，引得了许多公共重视。据估计服用他汀获益的人群中每40人就存在1人呈现该危险，其发病机制没有清楚，或许是经过影响胰岛素反抗及细胞糖代谢。但咱们清晰的是服用他汀获益超越他汀或许带来的糖尿病危险。
[关键词] 他汀类药物；糖尿病；心血管；不良反应
[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2016）26-0162-03
他汀类药物是3-羟基 3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoA 还原酶）的竞争性按捺剂，其经过使HMG-CoA还原酶活性下降而削减胆固醇组成，经过添加肝细胞外表低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）受体的mRNA表达，添加LDL-C受体数量，然后添加血浆 LDL-C铲除，使血浆LDL-C浓度下降，一起还能按捺甘油三酯（TG）生成，升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）浓度，搅扰血小板集合、凝血、纤溶进程等调脂外效果，然后促进粥样斑块安稳及体积减小[1，2]。
胰岛素反抗和胰岛β细胞衰竭是2型糖尿病（T2D）的首要病理反常[3，4]。糖尿病血脂反常包含空腹及餐后甘油三酯水平添加、L-LDL添加及HDL削减[5]。上述改动加快了2型糖尿病患者的动脉粥样硬化的发展。糖尿病被视为心血管危险要素等价物。Sattar等[6]剖析了13项他汀实验，合计91140参与者，其间4278名参与者在均匀四年期间确诊为糖尿病。各项实验均标明他汀会添加9%的糖尿病事情发作的危险。该荟萃剖析标明运用他汀类药物的高龄患者发作糖尿病事情危险最高，但不管基线体指数仍是L-LDL浓度的改动都不会消除剩余危险。
1 他汀类药物与糖尿病相关研讨发展
1.1 糖尿病患者全因逝世率
关于T2D存在的大血管危险，相关研讨已趋老练。在一项大型T2D实验中说到糖尿病病史年数较短的患者应当做到前期、个体化及强化医治，以此来防止后期呈现的并发症[7]。Steno-2研讨发现，经过13年的随访，前期、多要素及强化医治能够下降56%全因逝世发作的危险和下降57%心血管疾病（CVD）逝世率。一项长达10年随访的英国糖尿病前瞻性研讨中，强化医治能使心肌梗死发作危险显着削减15%，其他原因致死危险也会下降13%[8]。医治旨在纠正病理生理缺点，包含β细胞功用衰竭和胰岛素反抗，相同需求尽或许纠正潜在CVD危险要素[9]。
1.2 他汀药物与一级防备
ACCORD研讨10251例糖尿病患者，其均匀体重指数为32.2 kg/m2，分为强化组（方针糖化血红蛋白（HbA1c）<6%）和规范组（方针HbA1c7.0%～7.9%）。这些患者在研讨初期已有10余年糖尿病病史，相同存在动脉粥样硬化病变（35%患者发作过心血管事情）或存在≥2个心血管疾病危险要素，被随机分组为强化医治组或规范组，予以降糖医治，但方针HbA1c不同。患者再次随机分为两组：强化降压医治（SBP<120 mmHg）或规范降压医治（SBP<140 mmHg），运用非诺贝特或安慰剂的一起予以辛伐他汀操控LDL-C水平。两组的均匀基线血压为136.2/74.8 mmHg和136.5/75.0 mmHg，各组均匀L-LDL为104.9 mg/dL。均匀随访时刻为3.5年。初期成果包含非丧命性心梗、卒中或死于CVD。自此期间将352名承受强化医治的患者与371名承受规范医治的患者进行比照实验（危险比=0.9；95% CI，0.78～1.04；P=0.16）。但是，强化医治组的全因逝世率显着高于规范医治组。强化医治组与规范医治组逝世人数分别为257例和203例（HR=1.22；95%CI，1.01～1.46；P=0.04）。虽然ACCORD研讨中关于强化医治组的患者全因逝世添加的原因尚不清楚，但这必定程度上反映了T2D高危患者长时间强化降糖医治存在着不知道的危险。医治进程中，因临床辅佐医治需求进行强化降糖医治的患者发作低血糖的危险会添加（10.5% vs 3.5%；P<0.001）以及体重添加至少10 kg（27.8% vs 14.1%；P<0.001）。这两种成果或许与承受强化降糖医治患者逝世率添加有关。剖析ACCORD研讨的其他成果或许对特定的人群（如DM病史较长或/和CVD担负添加的患者）承受强化医治存在的危险有更深一步的知道[10，11]。
阿伐他汀防备2型糖尿病患者冠心病结尾研讨（ASPEN，atorvastatin study prevention endpoints in NIDDM）将2410名糖尿病患者随机分红两组，点评10 mg阿伐他汀防备冠心病及非冠心病结尾的效果（安慰剂对照），其基线LDL水平为140 mg/dL。成果显现两组关于非丧命心血管逝世、中风和心肌梗死、心力衰竭、血管重建术等无显着统计学差异[12]。
他汀类药物在糖尿病患者心血管事情一级防备方面仍存在争议，特别是是否能下降LDL水平。一篇列入7项关于糖尿病患者运用他汀药物实验的荟萃剖析，其共触及12711名未确定冠心病的糖尿病患者（随机分配6340名为他汀医治组和6371名为对照医治组）。剖析成果发现他汀类药物能下降21%MACCE的发作率，这有益于糖尿病患者的一级防备。此外，他汀类药物医治也能削减糖尿病患者中风（29%）和冠状动脉血管重建（26%）的危险，虽然全因逝世率并无显着统计学差异[13]。
2 他汀类药物影响血糖或许机制
他汀药物加快糖尿病发展的分子机制尚不清楚。长时间以来动脉硬化血脂反常被看作糖尿病疾病的“旁观者”。稀有据标明血脂与胰岛素联系较为杂乱。T2D血脂反常与β细胞存活和胰岛素排泄导致的胰岛素反抗有关[14-17]。
从细胞水平来看，胰岛素经过激活胰岛素受体的酪氨酸激酶活性从脂肪细胞中吸取葡萄糖。这种胰岛素受体活化能引起葡萄糖转运载体-4（GLUT4）转移到质膜上吸取葡萄糖[18]。Nakata等[19]运用高剂量阿托伐他汀处理小鼠，发现阿托伐他汀能削弱GLUT4表达，按捺脂肪细胞老练及促进葡萄糖耐受不良。
Bergdahl等[20]发现：洛伐他汀可按捺大鼠基底动脉L- type钙离子内流，而钙离子和ATP是人体胰岛素排泄的重要调理物质，因而，理论上胰岛β细胞内钙离子浓度的下降会按捺胰岛β细胞组成、排泄胰岛素。现在，已在体外实验证明该推论，常宝成[21]研讨发现，高浓度（100 μmol/L）脂溶性 HMG-CoA 还原酶按捺剂可经过直接按捺钙通道（VDCC）活性和按捺胰岛β细胞内ATP的生成而按捺胰岛β细胞的L-type钙离子内流，进而按捺葡萄糖影响的胰岛素排泄；与此一起还能够经过按捺胰岛素调控转录的启动子的活性然后按捺胰岛素的组成。众所周知，胰岛β细胞排泄功用障碍是2型糖尿病发病的首要病理生理根底之一，故他汀类药物是否能够经过该机制引发血糖升高不难推论。但因为上述研讨均无进一步临床研讨证明，存在局限性，故他汀类药物引起人血糖不良反应机制需要咱们发现与提醒[22]。
3 总结
运用他汀医治初期仍存在危险。CVD糖尿病的相关实验成果是清晰的，他汀药物医治也是毋庸置疑的。非CVD糖尿病患者他汀获益超越危险[23]，攻略引荐医治这类患者集体应同CVD糖尿病患者相同。他汀药物运用的争议不在于糖尿病患者，而在于非CVD非糖尿病患者的血糖动摇来决议是否挑选他汀类药物医治。FDA和大多数学者都以为没必要根据新修正的标签正告而改动他汀类药物的医治。现在对他汀类药物影响血糖改动的潜在机制仍需进一步实验证明。根据部分宗族性高胆固醇血症患者在服用最大剂量最强效他汀后LDL-C仍未合格等问题，约12%患者会间断他汀医治，其间62%患者是因为副效果的原因。现在一种新式降胆固醇药物前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）按捺剂逐步趋于老练。PCSK9按捺剂经过按捺PCSK9对LDL受体（LDLR）的降解，然后促进LDL-C的铲除，能大幅下降他汀类药物耐受患者体内的LDL-C，因而可有用处理广泛运用他汀类药物后呈现的大面积耐药问题[24]。整体来说，PCSK9 按捺剂在欧盟同意的习惯证较广，在美国仅被同意用于宗族性高血脂症和高危险病患。除了认知功用障碍危险，其进一步的心血管疾病医治效果仍还需求大规模临床研讨的验证，这也将激起我国在PCSK9范畴的生物仿制药以及创新药的研讨热潮。
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（收稿日期：2016-04-16）