血脑脊液屏障 小窝蛋白—1在血—脑脊液屏障中效果的研讨
钱华+李亚军
[摘要]血-脑脊液屏障是保持中枢神经体系安稳的要害要素。内皮细胞小窝蛋白（caveolins）的重要标志物小窝蛋白-1（caveolin-1）在血-脑脊液屏障中扮演重要人物。caveolin-1参加了血-脑脊液屏障受外界侵略和信号转导的进程。现在对caveolin-1的研讨依然较少，本次的回忆性研讨以为caveolin-1对血-脑脊液屏障以及中枢神经体系疾病都具有非常重要的含义。
[要害词]血-脑脊液屏障；细胞窖；小窝蛋白-1；严密衔接
[中图分类号] R74 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2017）01（c）-0017-04
[Abstract]Blood cerebrospinal fluid barrier is the key factor to maintain the stability of central nervous system.Important marker （caveolin-1） of endothelial cell caveolins plays an important role in the blood brain cerebrospinal fluid barrier.caveolin-1 is involved in the process of blood cerebrospinal fluid barrier by external aggression and signal transduction.At present，the research on caveolin-1 is still few.This retrospective study suggests that caveolin-1 has a very important significance in the blood cerebrospinal fluid barrier and central nervous system diseases.
[Key words]Blood cerebrospinal fluid barrier；Cell cellar；Caveolin-1；Tight connection
腦微血管内皮细胞是血-脑脊液屏障的重要组成部分，内皮细胞质膜外表有丰厚的内陷囊状结构，即为细胞窖（caveolae），也称为小窝。caveolae功用紊乱被以为与广泛疾病如脂代谢妨碍、心脏疾病、感染、骨质疏松及癌症相关[1]。小窝蛋白（caveolins）是caveolae 的标志性蛋白，由小窝蛋白基因编码而成。现在已断定的 caveolins 宗族成员有：caveolin-1、caveolin-2和caveolin-3，其间caveolin-1是现在研讨的热门。caveolin-1是caveolae的首要结构组分和仅有功用载体，在大多数细胞中呈高水平表达，比方脂肪细胞、内皮细胞、纤维细胞、滑润肌细胞以及上皮细胞。免疫组化成果显现在正常脑安排中，caveolin-1首要在内皮细胞中表达，尤其在脑微血管内皮细胞中有较高的表达水平[2]。caveolae的分子组成标明caveolins具有贮存、加工信使的功用，并能够直接与caveolae相关信号分子相互效果。有研讨提示， caveolin-1在神经发育、突触可塑性及神经退行性疾病中都起着非常重要的效果。近年来 ，caveolin-1与血-脑脊液屏障联络的研讨也得到了越来越多的注重。本文总述caveolin-1在血-脑脊液屏障中的效果，为中枢神经体系疾病的病因研讨和诊治供给新的思路。
1 caveolin-1在血-脑脊液屏障中的效果
caveolae从细胞膜中构成和别离都由caveolin-1的磷酸化来操控。caveolae和内吞囊泡相同，经过细胞空隙运送后与基底内皮外表交融，开释本身内容物到细胞空隙[3]。对大脑皮质微血管的研讨标明，cave？鄄olin-1在由内皮细胞、周细胞、血管星形胶质细胞组成的血管墙中表达[4]。caveolin-1的表达与内皮细胞屏障通透性相关[5]。caveolin-1在大脑微血管中的研讨提示，caveolin-1或许与血-脑脊液屏障的功用相关。
曩昔几十年的研讨证明，大脑内皮细胞严密衔接的膜蛋白包含claudin蛋白、occludin蛋白以及衔接黏附分子担任将内皮细胞密封衔接起来。跨膜蛋白经过严密衔接蛋白，如ZO-1、ZO-2与肌动蛋白细胞骨架相连[6]。这些严密衔接蛋白表达的改动能够损坏血-脑脊液屏障，然后引起脑水肿以及相关的脑安排损害[7]。caveolin-1能够构成一个前期及要害的调控点去损坏严密衔接蛋白。在小鼠大脑皮质冷冻损害模型中，caveolin-1表达的添加领先于occludin和claudin-5蛋白表达的削弱；有研讨显现，在血-脑脊液屏障敞开的进程中，caveolin-1的表达改动早于严密衔接蛋白表达的改动[8]，这些均阐明caveolin-1首要在前期血-脑脊液屏障损坏的进程中发挥效果[9]。
在中枢神经体系感染中，由趋化因子调理的严密衔接蛋白及caveolin-1的表达与散布也会影响血-脑脊液屏障的完好性。在培育的人星形胶质细胞中，早前称为单核细胞趋化蛋白-1（CCL2）可导致caveolin-1表达下调及严密衔接蛋白occludin、ZO-1表达削减[10]。在趋化因子穿过脑微血管内皮细胞的进程中，CCL2的内部化效果或许依赖于caveolae的完好性及CCL2-caveolin-1的共定位[11]。CCL2对内皮细胞的影响经过caveolin-1从它的受体CCR2传递给细胞骨架，紧接着是严密衔接。
血管内皮生长因子（VEGF）也能够引起血管内皮细胞中caveolin-1下降以及ZO-1、occludin蛋白散布和表达的改动。白细胞介素-15（ IL-15）及其受体均由肿瘤坏死因子-α（TNF-α）影响生成。TNF和IL-15都能够导致claudin-2削减，而caveolin-1经过caveolins基因的诱导由TNF和IL-15调理表达[12]，因此一个包含有CCL2，caveolin-1，严密衔接或其他要素如VEGF、IL-15、TNF的信号通路或许在炎症感染和血管生成进程中都有必定的含义，每个进程都随同血-脑脊液屏障通透性添加，所以在调理由CCL2诱导的脑微血管内皮细胞衔接蛋白的表达和保持血-脑脊液屏障完好的进程中，caveolin-1都起着非常重要的效果。
2 caveolin-1在中枢神经体系疾病患者血-脑脊液屏障中的效果
在不同的中枢神经体系疾病中，caveolin-1经过与其他蛋白及信号分子的相互效果参加了血-脑脊液屏障的不同改动。
2.1脑缺血
研讨证明，caveolins在缺血性损害进程中发挥重要效果。自由基在脑缺血/再灌注损害中扮演非常重要的人物，有毒自由基的累积不仅可进步脑安排对缺血性损害的敏感性，还可诱导许多分子级联的发作，终究导致血-脑脊液屏障通透性添加，脑安排水肿，出血转化以及炎症反响。在根底条件下，caveolin-1经过在脑安排内皮细胞上结合内皮型-氧化氮合酶（eNOS）按捺其活动[13]。野生型脑安排比caveolin-1基因敲除脑安排增生内皮细胞的数量及eNOS蛋白水平都高[14]。NO在脑安排中调理caveolin-1的表达，在缺血脑安排中，caveolin-1的耗费与NO的发生休戚相关。在eNOS的参加下，caveolin-1与NO之间存在一个正反馈循环通路，这个通路在脑缺血/再灌注损害时对血/脑脊液屏障的损坏会构成很大的影响[15]。
基质金属蛋白酶（MMPs）在血-脑脊液屏障损坏中也扮演非常重要的人物。NO经过对一个能够调理酶活化进程的重要半胱氨酸进行亚硝基化然后激活MMPs。在缺血脑安排中，激活的MMPs能够损坏对保持血-脑脊液屏障敞开状况非常重要的蛋白，如基质蛋白、严密衔接蛋白等。由激活的MMPs切开的蛋白切断进步了血-脑脊液屏障的通透性[16]。caveolin-1水平的下降与MMP-2、MMP-9活性的进步，严密衔接蛋白ZO-1表达的削减和血-脑脊液屏障通透性的添加相关。在脑梗死前期急性溶栓时，脑缺血会促进MMP-2介导的occludin水平下降以及caveolin-1介导的claudin-5再散布，终究导致血-脑脊液屏障的损坏[17-18]。
总归，在脑缺血后caveolin-1表达削减能够进步eNOS的活性，终究导致NO水平增高。在eNOS的参加下，caveolin-1与NO之间存在一个正反馈循环通路，对血-脑脊液屏障紊乱构成很大的影响。终究，由NO激活的MMPs切开严密衔接蛋白、occludin蛋白、claudin蛋白并降解基底膜蛋白组件，导致血-脑脊液屏障完好性损坏[19]，因此，活性氧能够经过耗费caveolin-1这个对血-脑脊液屏障通透性非常重要的决定要素来进步rt-PA对MMPs激活的效果[20]。
2.2中枢神经体系感染
新式隐球菌经过跨血-脑脊液屏障途径导致中枢神经体系感染。在新式隐球菌感染的人脑安排微血管细胞中，主受体CD44与磷酸化的caveolin-1在胞膜上共定位。隐球菌侵略人脑微血管内皮细胞（HBMECs）是一个依赖于脂筏/caveolae的内吞进程。caveolin-1和磷酸化的caveolin-1是隐球菌跨血-脑脊液屏障的前言[21]。
血-脑脊液屏障关于阻挠HIV病毒进入脑安排也非常重要。HIV蛋白被HIV-1感染的细胞开释，能够经过使严密衔接功用紊乱和诱导氧化复原反响激活定坐落caveolae的信号分子然后影响脑安排内皮细胞和血-脑脊液屏障的完好性[22]。在HBMECs，Ras和Rhoas信号通路经过Tat蛋白（HIV的特异性蛋白）被显着激活，一起会呈现caveolin-1表达添加以及衔接蛋白削减。经过对Ras信号通路的药物性按捺和限制caveolin-1基因，衔接蛋白被有用地维护起来。Tat蛋白激活了caveolae相关的Ras和Rho信号通路，这些都对严密衔接的损坏非常重要。caveolin-1能够构成一个重要的调理分子去操控导致严密衔接蛋白损坏的Ras信号通路。
MMP-9也参加了HIV-1导致的血-脑脊液屏障损坏。触摸HIV-1感染的单核细胞诱导了ERK1/2和Akt的磷酸化，这些进程能够经过遏止caveolin-1基因此削弱。把HBMECs和HIV-1感染的单核细胞一起培育后发现， MMP-9激动剂和酶的活性显着进步。遏止caveolin-1基因的表达能够有用按捺一切HIV-1诱导的MMP-9激动剂的活性。
综上所述，caveolin-1有或许成为艾滋病等病毒疫苗的一个新的医治方向。
2.3其他神经体系疾病
在新生儿黄疸中，神经体系紊乱由高水平的非结合性胆红素（UCB）进入脑安排改动脑安排微血管体系导致。UCB对HBMECs的前期影响包含影响caveolae数量、caveolin-1表达添加，VEGF水平上调等，但细胞旁路的通透性并没有改动。但是继续高胆红素状况能够削减ZO-1、严密衔接链和细胞间的联络，这都是血-脑脊液屏障损坏的体现[23]。终究高浓度的UCB经过氧化应激影响、细胞因子的开释以及caveolin-1表达添加对HBMECs构成影响。 Wernicke脑病是由硫胺素（维生素B1）缺少导致的脑安排代谢紊乱。在硫酸素缺少小鼠的丘脑中发现caveolin-1基因和蛋白表达的大幅度添加，随同许多IgG外溢。在脑外伤、退行性脑疾病、脑肿瘤等其他神经体系疾病中，caveolin-1都扮演着适当重要的人物。
3 總结和展望
脑微血管内皮细胞操控着血液和脑细胞的相关沟通，血-脑脊液屏障是其重要组成成分。caveolin-1是caveolae的组成成分，在血-脑脊液屏障的生理、病理改动中扮演重要人物。作为吞饮小泡的首要成分，caveolin-1对caveolae相关的跨细胞转运非常重要。caveolin-1构成了许多能够操控信号通路和损坏细胞旁路严密衔接蛋白的重要调理分子。细胞旁路的注册进步了血-脑脊液屏障的通透性，导致药物转运加速和血-脑脊液屏障损坏。许多信号分子与caveolin-1组成复合体，在各项活动中作为前言发挥效果。削减caveolin-1基因的表达和损坏caveolae能够削弱或消除血-脑脊液屏障的病理性损害。在将来，对脑微血管内皮细胞的caveolin-1基因敲除或许能够成为一个新的医治办法。物理影响和药物能够经过激活caveolin-1进步血-脑脊液屏障的通透性，这也为脑安排靶向运送大分子或药物供给了新的医治战略。caveolin-1有或许成为医治中枢神经体系疾病的一个新的靶点。
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（收稿日期：2016-11-18 本文編辑：许俊琴）